2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成與應(yīng)用

項(xiàng)文勤 徐衛(wèi)國(guó) 韓國(guó)慶 肖恒喬 陳明炎

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

專(zhuān)論與綜述

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成與應(yīng)用

項(xiàng)文勤 徐衛(wèi)國(guó) 韓國(guó)慶 肖恒喬 陳明炎

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

綜述了2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成方法，并討論其在含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中的應(yīng)用。

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯；合成；應(yīng)用

0 前言

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，英文名稱Ethyl 2-Methyl-4,4,4-Trifluoroacetoacetate,分子式C7H9F3O3，CAS號(hào)344-00-3，相對(duì)分子質(zhì)量198.14，密度1.2 g/cm3，沸點(diǎn)144 ℃。它是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，主要用于合成含氟雜環(huán)醫(yī)藥和農(nóng)藥。

1 合成方法

1.1 鹵代烷烴甲基化法

Corinne Aubert等[1]報(bào)道稱在特定條件下以鹵代烴為烷基化試劑，三氟乙酰乙酸乙酯中的C-烴化比O-烴化更容易進(jìn)行，并優(yōu)化了合成條件，制備了一系列C-不同取代基團(tuán)的化合物。其中化合物2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，通過(guò)碘甲烷甲基化得到。該反應(yīng)是以四氫呋喃(THF)作溶劑，在NaH存在的條件下制得，收率約50%。但該方法所用的甲基化試劑碘甲烷價(jià)格昂貴，不易進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。其合成反應(yīng)式如下：

Baoshan Chai等[2]設(shè)計(jì)合成嘧啶類(lèi)抗腫瘤活性的新型藥物，其中涉及的主要中間體2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，通過(guò)溴甲烷甲基化制備得到。該反應(yīng)是以甲苯作溶劑，NaH條件下制得，文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道該反應(yīng)收率等情況，但國(guó)內(nèi)溴甲烷資源匱乏，進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)原料不易得。其合成反應(yīng)式如下：

Koichiro Harada等[3]報(bào)道了合成用于治療前列腺癌的新藥，其工藝中所需中間體2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，通過(guò)溴甲烷甲基化制備得到。該反應(yīng)以甲苯為溶劑，在NaH、甲基三辛基氯化銨作用下，三氟乙酰乙酸乙酯與溴甲烷在0 ℃到室溫條件下反應(yīng)1～3 h制得，反應(yīng)收率為50%～70%。其合成反應(yīng)式如下：

1.2 克萊森縮合法

日本專(zhuān)利JP 2011219420A[4]報(bào)道了一種具有優(yōu)良生物活性的吡唑環(huán)化合物，合成該類(lèi)吡唑環(huán)化合物所需的關(guān)鍵中間體2-甲基乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酸乙酯和丙酸乙酯為原料制得，該反應(yīng)以THF為溶劑，NaH條件下制得，反應(yīng)式如下所示：

歐洲專(zhuān)利EP 0694526[5]報(bào)道一種β-酮酯的合成方法，即含氟酸酐或含氟酰氯與酰基氯在叔胺存在下反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向帶有溫度計(jì)及攪拌器的燒瓶中先加入0.51 mol的丙酰氯和350 mL的二氯甲烷后，再加入0.5 mol三氟乙酸酐?；旌虾笾糜诒≈欣鋮s至10 ℃溫度以下，再在45 min內(nèi)緩慢滴加0.99 mol經(jīng)氫氧化鈉干燥的吡啶，并保持反應(yīng)溫度在15 ℃以下，再反應(yīng)15 min后升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)3.5 h，然后冷卻至-20 ℃，并在15 min內(nèi)滴加80 mL無(wú)水乙醇，滴加完后在室溫下反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)結(jié)束后分液，有機(jī)相分別用5%鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，干燥去除溶劑后得到52.14 g粗品，反應(yīng)收率約為45%。

2 應(yīng)用

2.1 合成1,1,1-三氟-2-丁酮

Burdon J等[6]報(bào)道了1,1,1-三氟-2-丁酮的合成方法。將硫酸滴加至2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和醋酸水溶液的混合物中，然后加熱，并蒸出低沸餾分，即可得到1,1,1-三氟-2-丁酮。

2.2 合成3-羥基-2-甲基-4,4,4-三氟丁酸乙酯

美國(guó)專(zhuān)利 US 6307094[7]報(bào)道，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將50 g 2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯加熱至40 ℃，然后以Pt/C及三乙胺作催化劑，向體系中充氫氣至壓力達(dá)到0.5 MPa，40 ℃溫度下反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去催化劑就可得到3-羥基-2-甲基-4,4,4-三氟丁酸乙酯，收率可達(dá)96%。

2.3 合成3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯

美國(guó)專(zhuān)利US 5777154[8]報(bào)道了一種3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯的制備方法。將51 mmol 2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、150 mmol 醋酸銨、20 g乙醇以及1 g水混合后，加熱至70 ℃反應(yīng)6 h，再冷卻至室溫后加入50 mL水，并用乙酸乙酯萃取得到3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯，收率約88%。

2.4 合成含氟雜環(huán)衍生物

2.4.1 合成吡唑類(lèi)衍生物

專(zhuān)利EP 1541561[9]報(bào)道了一種5-羥基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成方法。在冰浴下將異丙基肼水溶液滴加到2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯中，在此過(guò)程中保持體系溫度不超過(guò)10 ℃。滴加完畢后在室溫下攪拌0.5 h，再向反應(yīng)液中加入適量濃鹽酸，回流反應(yīng)2 d，反應(yīng)收率為87%。該吡唑類(lèi)衍生物可用于合成高效、高選擇性除草劑，一種含氟異噁唑啉衍生物。異噁唑啉類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)使得它具有獨(dú)特的作用機(jī)制，經(jīng)胚羽和根部吸收后，能干擾草類(lèi)細(xì)胞中超長(zhǎng)鏈脂肪酸的生化合成，阻止細(xì)胞分裂，從而殺滅害草。

新型苗前除草劑Pyroxasulfone(5-(二氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-甲基-4,5-2H-5,5-二甲基-1,2-噁唑-3-砜基)，由日本組合化學(xué)工業(yè)株式與庵原化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，可有效防除玉米田、大豆田及小麥田的禾本科和闊葉雜草，對(duì)環(huán)境中的有機(jī)物基本無(wú)害。其關(guān)鍵中間體是以2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料合成的吡唑類(lèi)衍生物，合成工藝如下所示[10]：

Pyroxasulfone于2012年首次推廣并登陸美國(guó)和澳大利亞市場(chǎng)，并在隨后的三到五年內(nèi)推廣至歐洲、巴西、日本、印度、泰國(guó)、南非和智利，它的年度銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將達(dá)到300億日元。該除草劑的結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.4.2 合成喹啉類(lèi)衍生物

合成2,8-二三氟甲基-3-甲基-4-羥基喹啉[11]。向加熱到70 ℃的多聚磷酸中加入2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和三氟甲基苯胺，120 ℃溫度下反應(yīng)6 h，反應(yīng)收率80%。

2.4.3 合成嘧啶類(lèi)衍生物

合成3-甲基-2-三氟甲基-四氫-吡啶[1,2-a]并嘧啶-4-酮[12]。以2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，多聚磷酸和2-氨基吡啶為原料進(jìn)行反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的嘧啶，反應(yīng)式如下：

合成4-羥基-2,5-二甲基-6-三氟甲基嘧啶[13]。向甲醇鈉和鹽酸乙脒的甲醇溶液中加入2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，回流反應(yīng)過(guò)夜即可得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)品，該化合物用于合成具有血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合特性的藥物，用于治療高血壓、心臟病等疾病。反應(yīng)式如下：

Bao-shan chai等[14]報(bào)道了一種新型殺螨劑嘧螨胺的合成方法，在化合物中引入氟能有效提高藥物的生物活性。

3 總結(jié)

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯作為含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，尤其是在合成含氟雜環(huán)化合物方面廣受青睞，而且已經(jīng)取得了一些重大成果，如新型除草劑Pyroxasulfone。隨著含氟雜環(huán)化合物應(yīng)用的進(jìn)一步擴(kuò)展，2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯將迎來(lái)更廣的市場(chǎng)，因此開(kāi)發(fā)與應(yīng)用前景廣闊。

[1] Aubert C, Bigu J P. Methode generale dacces aux trifluoromethylcetones. le partle: alkylation directe du trifluoroacetylacetate dethyle[J]. Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 44: 361-376.

[2] Chai B S, Wang S Y, Yu W Q, et al. Synthesis of novel strobilurin-pyrimidine derivatives and their antiprolifer-ative activity against human cancer cell lines[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23: 3505-3510.

[3] Koichiro H, Hideki K, Yoshitaka T, et al. Coumarins as novel 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for potential treatment of prostate cancer[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010(20): 272-275.

[4] Uenaka T, Masumoto M, Hayashi N. New pyrazole compound, method for producing the same, and pest controlling agent: JP, 2011219420[P]. 2011-11-04.

[5] Bryman L M. Process for preparation of fluorinated beta-keto ester: EP, 0694526[P], 1996-01-31.

[6] Burdon J, McLoughlin V C R. The sodium-promoted claisen ester condensations of ethyl[J]. Tetrahedron, 1964, 20: 2163-2166.

[7] Chong J A, Abdesken F, Spangler L A, et al. Process for substituted 3-hydroxybutyrate esters: US, 6307094[P]. 2001-10-23.

[8] Chong J A, Abdesken F, Osei-gyimah P. Method for preparing 3-amino substituted crotonates: US, 5777154[P]. 1998-07-07.

[9] Nakatani M, Ito M, Miyazaki M. Pyrazole derivatives and process for the production thereof: EP, 1541561[P]. 2005-06-15.

[10] 楊吉春, 范玉杰, 吳嶠, 等. 新型除草劑pyroxasulfone[J]. 農(nóng)藥, 2010, 49(12): 911-914.

[11] Gillespie R J, Lerpiniere J, Gaur S, et al. 4-Quinolinemethanol derivatives as purine receptor antagonists: US, 6583156[P]. 2003-06-24.

[12] Selby T P, Smith B T. Heterobicyclic alkylthio-bridged isoxazolines: US, 20100099561[P], 2010-04-22.

[13] Sarantakis D. Pyrimidinyl arylalkyl ethers with antihypertensive activity: US, 5185340[P]. 1993-02-09.

[14] Chai B S, Liu C L, Li H C, et al. Synthesis and acaricidal activity of strobilurin-pyrimidine derivatives[J]. Chinese Chemical Letters, 2014, 25(1): 137-140.

Preparation and Application of Ethyl 2-Methyl-4,4,4-Tri-Fluoroacetoacetate

Xiang Wenqin, Xu Weiguo, Han Guoqing, Xiao Hengqiao, Chen Mingyan

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The preparation of ethyl 2-methyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate were reviewed. And its application in pesticides, medicine was discussed.

ethyl 2-methyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate; preparation; application

項(xiàng)文勤(1985—)，男，工程師，從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研究開(kāi)發(fā)工作。