李 均，張 穎，岳瑞華，沈鈞樂，肖 駿

（重慶市急救醫(yī)療中心心內(nèi)科 400014）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心內(nèi)科常見危急重癥，嚴重危害人類健康，盡早開通梗死相關(guān)血管，最大限度挽救瀕臨壞死的心肌，可顯著減少患者病死率［1］。但部分患者卻未從中受益［2］，其原因在于挽救缺血心肌的同時產(chǎn)生了再灌注損傷，其機制與氧自由基的生成密切相關(guān)［3-5］。而別嘌醇（allopurinol）是黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，除具有治療痛風(fēng)的作用外，還能顯著減少氧自由基的生成，其在穩(wěn)定性心絞痛中的益處已為臨床研究證實［6-7］，但對AMI患者心肌保護作用目前國內(nèi)報道較少。本研究擬評價別嘌醇對AMI患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后缺血再灌注心肌的保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選入2013年8月至2014年7月在本院距離初次癥狀發(fā)作12h內(nèi)行急診PCI的ST 段抬高心肌梗死患者共160例，包括前壁心肌梗死67例，下壁心肌梗死84例，側(cè)壁心肌梗死9 例。將患者分為別嘌醇組80 例，其中男47例，女33例，平均年齡（62.5±19.4）歲，發(fā)病時間（5.8±4.3）d；對照組80 例，其中男49 例，女31 例，平均年 齡（64.3±17.8）歲，發(fā)病時間（6.1±3.6）d，兩組均治療3個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ST 段抬高AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；（2）年齡大于18歲；（3）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非ST 段抬高急性冠脈綜合征患者或者已經(jīng)給予藥物溶栓治療患者；（2）既往有嚴重心律失常；（3）肝腎功能不全；（4）既往長期服用及對別嘌醇過敏者。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時間及標(biāo)準(zhǔn)藥物治療等臨床基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。此研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均予氯吡格雷（賽洛菲安萬特投資有限公司）、阿司匹林（拜耳制藥有限公司）、β受體阻滯劑（阿斯利康制藥有限公司）、阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（施維雅制藥有限公司）等冠心病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。（1）別嘌醇組：在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上術(shù)前30min內(nèi)給予別嘌醇200mg頓服，術(shù)后給予別嘌醇300mg／d；（2）對照組：采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。

1.2.2 觀測指標(biāo) （1）臨床基線特征；（2）心肌損傷標(biāo)志物檢測：測定術(shù)前、術(shù)后12、24h 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）峰值及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP），24h 超氧化物歧化酶（SOD）水平；（3）再灌注心律失常測定：在PCI術(shù)后24h內(nèi)用動態(tài)心電圖檢測記錄所有患者心律失常水平，比較兩組患者中Curtis-Walker評分大于或等于3分患者所占比例；（4）左心室功能評價：在入選時及治療3個月后行超聲心動圖檢測，檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和收縮末期內(nèi)徑（LVESD），用雙平面Simpson 法測定左室射血分數(shù)（LVEF）；（5）安全性指標(biāo)：檢測入選時及3個月后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。參數(shù)之間的關(guān)系應(yīng)用線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果 兩組患者PCI術(shù)后12、24h cTnI、CK、CK-MB、hs-CRP檢測結(jié)果均較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中別嘌醇組術(shù)后升高明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 血漿SOD 活力檢測結(jié)果 兩組患者術(shù)后24h血漿SOD均較術(shù)前（101.45±3.07）降低；且別嘌醇組SOD（81.70±3.13）降低較對照組（60.63±3.19）明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 術(shù)后24h惡性心律失常發(fā)生率比較 與對照組比較，別嘌醇組PCI術(shù)后24h心律失常發(fā)生率明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 左室心功能測定 隨訪3個月后，與對照組比較別嘌醇組LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.5 血生化指標(biāo)評價 隨訪3個月，兩組患者ALT、Bun、Cr、UA、TC、TG、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，別嘌醇組AST 明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果比較（±s）

表1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果比較（±s）

＊：P＜0.05，與術(shù)前比較；＃：P＜0.05，與對照組同時間點比較。

組別 n CK（U／L） CK-MB（U／L）cTnI（μg／L）hs-CRP（mg／L別嘌醇組80 術(shù)前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 術(shù)后12h 797.1±52.5＊＃138.7±11.2＊＃10.2±3.5＊＃ 93.7±11.6＊ 術(shù)后24h 618.9±55.7＊＃ 99.4±10.7＊＃ 7.9±2.8＊＃ 67.1±12.8＊對照組 80 術(shù)前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 術(shù)后12h 863.5±61.5＊ 145.9±10.5＊ 12.1±3.7＊ 115.2±17.6 術(shù)后24h 724.5±69.2＊ 117.1±12.3＊ 9.6±2.5＊ 88.5±15.5＊）＃＃

表2 術(shù)后24h心律失常發(fā)生率比較［n（%）］

表3 PCI術(shù)后3個月別嘌醇組和對照組的 心功能比較（±s）

表3 PCI術(shù)后3個月別嘌醇組和對照組的 心功能比較（±s）

＊：P＜0.05，與術(shù)前比較；＃：P＜0.05，與對照組同時間點比較。

組別 n LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）別嘌醇組80 術(shù)前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 術(shù)后3個月 42.5±9.8＊＃ 28.1±6.8＊＃ 54.5±9.8＊＃對照組 80 術(shù)前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 術(shù)后3個月 45.8±9.7 30.7±7.5 49.1±11.3＊

表4 治療3個月后別嘌醇組與對照組血生化指標(biāo)比較（±s）

表4 治療3個月后別嘌醇組與對照組血生化指標(biāo)比較（±s）

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01，與術(shù)前比較；＃：P＜0.01，與對照組同時間點比較。

組別 n ALT（U／L）AST（U／L）Bun（mmol／L）Cr（μmol／L）UA（μmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）別嘌醇組80 術(shù)前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 術(shù)后3個月 47.5±11.5 121.3±17.4＊＃ 5.57±1.70 82.8±25.1 305.6±52.9 2.15±1.22＊＊ 2.47±0.17 2.01±1.02＊＊對照組 80 術(shù)前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 術(shù)后3個月 46.9±15.7 152.5±19.8＊ 4.91±1.74 85.7±19.2 327.9±58.1 2.28±1.87＊＊ 2.43±0.84 2.03±0.83＊＊

3 討 論

缺血再灌注損傷如同雙刃劍，在改善心肌氧供和限制細胞“自溶”的同時也增加了心肌的損傷［8］，其機制與氧自由基生成及炎癥因子釋放密切相關(guān)［3-5］，缺氧可導(dǎo)致氧自由基生成增加，從而使磷脂分子中不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質(zhì)，損傷生物膜，介導(dǎo)細胞自溶及促進炎癥因子釋放。既往研究表明，黃嘌呤氧化酶可催化缺血心肌產(chǎn)生大量氧自由基［9］，而別嘌醇作為黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，可有效阻斷這一過程。本研究中別嘌醇組術(shù)后hs-CRP升高較對照組低，表明別嘌醇能夠減輕心肌細胞的炎癥損傷；而SOD 主要清除體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基，當(dāng)心肌再灌注損傷時，氧自由基產(chǎn)生增多，SOD 被大量消耗。測定SOD 活力能間接反映組織再灌注損傷的程度和機體清除氧自由基的能力［10］，在缺血心肌再灌注后SOD 越低，反映再灌注中氧自由基產(chǎn)生越多，心肌再灌注損傷越嚴重。本研究結(jié)果顯示，別嘌醇組SOD 降低較對照組減少，提示別嘌醇減少氧自由基生成，使SOD 消耗減少，繼而減弱脂質(zhì)過氧化作用，減輕心肌再灌注損傷。

CK 大量存在于各種肌肉細胞中，肌細胞損傷時該酶便釋放入血，使血中CK 升高，故血清CK 的測定可敏感地評估肌細胞損傷程度。CK-MB在心肌損傷后立即釋放，是判斷心肌損傷程度的較特異的指標(biāo)，CK-MB峰值的高低與缺血再灌注后心肌損傷的嚴重程度呈正相關(guān)，CK-MB峰值越高，說明心肌損傷，壞死越重。Gormus等［11］證實在肺缺血再灌注損傷中，別嘌醇干預(yù)可減少CK 釋放，其可能的機制是別嘌醇通過減少再灌注中自由基的產(chǎn)生，減輕鈣超載，從而減輕細胞器損傷，降低細胞膜通透性，使再灌注損傷心肌得到保護。本研究中別嘌醇組術(shù)后12、24h較對照組CK、CK-MB及cTnI值均有效降低，表明別嘌醇可減少心肌損傷及壞死，使再灌注心肌損傷得到保護。

筆者既往研究表明，在大鼠心肌梗死模型［12］和慢性心力衰竭患者中［13］，通過別嘌醇干預(yù)可以改善左心功能，增加LVEF。本研究中別嘌醇組與對照組比較，LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，提示別嘌醇能夠改善急性心肌梗死后患者心功能。再灌注心律失常常表現(xiàn)為是室速或室顫［14］，國外有研究報道其與再灌注后缺血區(qū)與邊界區(qū)動作電位的不均一、氧自由基增多有關(guān)［15］，因為氧自由基的大量產(chǎn)生，可引起心肌細胞除極、動作電位幅度降低和最大除極速率Vmax減慢，而動作電位時程基本不變，從而誘發(fā)心律失常的發(fā)生。本試驗選取血管開通后24h 內(nèi)測定心律失常發(fā)生率及采用Curtis-Walker評分評價惡性心律失常發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)別嘌醇組較對照組不易發(fā)生惡性心律失常，其機制可能與別嘌醇能有效清除氧自由基相關(guān)。

綜上所述，心肌梗死患者急性期服用別嘌醇的安全性不容忽視，本研究顯示，急診PCI術(shù)前和術(shù)后給予別嘌醇治療共計3個月，并未影響患者的肝、腎功能。但由于本研究樣本量較小，觀察時間尚短，遠期不良事件的發(fā)生及能否改善患者生存率還有待多中心大型臨床研究證實。

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