東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（210009） 金 昊 王詩遠(yuǎn) 李喜艷 劉 沛

疫苗臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法自動編盲軟件的開發(fā)

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（210009） 金 昊 王詩遠(yuǎn) 李喜艷 劉 沛△

不設(shè)盲的疫苗／藥物臨床試驗(yàn)，可能會使研究者產(chǎn)生先入為主的觀念，同時(shí)受試者也可能因知道自己所用的是對照或試驗(yàn)藥，而影響與研究者的配合度。研究顯示，不采用盲法的試驗(yàn)可能帶來超過40%的藥效夸大［1－2］。美國、歐洲和日本為推進(jìn)不同國家或地區(qū)間已獲批上市的藥物的互通性而建立了名為ICH的組織，此組織發(fā)布了一系列關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件為全世界大部分國家或地區(qū)所采用。其中規(guī)定臨床試驗(yàn)須采用隨機(jī)盲法［3］。我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，在II期和III期臨床試驗(yàn)中須采用盲法評價(jià)藥物的安全性和治療效果［4］。采用盲法的疫苗／藥物臨床試驗(yàn)，需要由獨(dú)立于申辦方和研究方之外的統(tǒng)計(jì)方實(shí)施編盲，正確的編盲方法對保證試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要。

疫苗臨床試驗(yàn)與藥物臨床試驗(yàn)既有共同之處又有較大區(qū)別。兩者雖常為盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)，但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上卻有較大不同。如，對于研究對象來說，藥物試驗(yàn)受試者多為病人；而疫苗試驗(yàn)主要是健康人。藥物試驗(yàn)一般為多中心，評價(jià)研究藥物有效性的指標(biāo)可能是復(fù)合指標(biāo)，如使用量表或加權(quán)得分評價(jià)病情緩解狀況；而疫苗臨床試驗(yàn)一般有多個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)場，評價(jià)疫苗有效性的指標(biāo)一般為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如抗體濃度或滴度、陽轉(zhuǎn)率、保護(hù)率等。就統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)而言，兩種試驗(yàn)最大的不同是對試驗(yàn)對象的盲法隨機(jī)分配上的差異。藥物試驗(yàn)由于受試者入組速度慢、時(shí)間長（尤其是腫瘤等罕見疾?。蚨陔S機(jī)區(qū)組長度上需要取相對小的值，使一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)入的受試者能夠均勻分布在處理組與對照組中，以減少入組時(shí)間不同帶來的偏倚；疫苗臨床試驗(yàn)由于選取的受試者為健康人，故入組速度快，上千人的三期臨床試驗(yàn)多在幾天內(nèi)即可完成入組［5］。更重要的是隨機(jī)化的現(xiàn)場明顯不同，藥物試驗(yàn)需要在有資質(zhì)的醫(yī)院（三甲）、研究所等進(jìn)行，而疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場則多在人群聚集的社區(qū)、鄉(xiāng)村進(jìn)行。這樣使得兩種臨床試驗(yàn)在編盲程序設(shè)計(jì)、盲態(tài)分配、編盲實(shí)施、盲底交接保管等方面有著明顯差異。目前藥物臨床試驗(yàn)的隨機(jī)盲法研究在國內(nèi)已有較多報(bào)道［6－10］，但對疫苗臨床試驗(yàn)的隨機(jī)編盲方法卻少有報(bào)道。在此背景下，開發(fā)自動化編盲軟件對提高疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有實(shí)際意義。

軟件開發(fā)原理及程序結(jié)構(gòu)

根據(jù)疫苗臨床試驗(yàn)編盲要求，我們將軟件開發(fā)流程分解為三部分：①編盲數(shù)據(jù)集生成、表格輸出和加工、源程序交接單的輸出和加工。編盲數(shù)據(jù)集主要通過SAS proc plan調(diào)用生成，使每次工作中需要更改的種子數(shù)、區(qū)組長度、區(qū)組數(shù)、盲底字母等參數(shù)通過宏變量轉(zhuǎn)譯進(jìn)入宏程序，再對隨機(jī)數(shù)變量和行信息加工產(chǎn)生編盲需要的盲底數(shù)據(jù)集［11］。②規(guī)范化盲底表格的輸出。此步驟使用SAS ods和proc report可以完成大部分工作，對需要規(guī)范輸出的Word表格，尚需要結(jié)合插入rtf格式設(shè)置代碼方可完成，如使用SAS的infile語句對rtf代碼讀入，識別／info位置插入代碼進(jìn)行再加工。③盲底相關(guān)文件（如盲底交接單，應(yīng)急信件等），每個(gè)文件內(nèi)部都是由多個(gè)章節(jié)構(gòu)成，需要替換的字段穿插在每個(gè)章節(jié)中，而目前使用SAS直接編輯doc文件仍有技術(shù)上的困難，于是在開發(fā)過程中，結(jié)合交接單的表格式結(jié)構(gòu)，考慮可以直接使用SAS定義出存放文本的數(shù)據(jù)集，再用宏程序轉(zhuǎn)譯每個(gè)出現(xiàn)需要替換文字的單元格，如試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)單位名稱等，并將這些單表輸出rtf。再通過rtf代碼再加工技術(shù)將各單表合并，生成符合編盲工作需要的交接單和信件。

本軟件的開發(fā)目標(biāo)旨在兩個(gè)方面實(shí)現(xiàn)自動化，一是一般意義上的編盲自動化，又分為常用的簡單方法和較少見的復(fù)雜方法，開發(fā)思想是疫苗臨床試驗(yàn)多為單層1：1設(shè)計(jì)，但是也有部分試驗(yàn)為多層m：n，但基本上不超過4層。于是軟件在設(shè)計(jì)上將兩種情況分開，使執(zhí)行簡單編盲時(shí)不需占用太多資源，同時(shí)在方便使用的情況下，盡可能擴(kuò)大其應(yīng)用范圍；二是規(guī)范化編盲文本文件的標(biāo)準(zhǔn)化和自動化，其思想是在提高速度，縮短時(shí)間的前提下，提高編盲質(zhì)量，使編盲文件規(guī)范統(tǒng)一，替換位置無疏漏。最后為方便實(shí)際工作者應(yīng)用，本研究所涉及的宏程序參數(shù)配置均用SAS AF設(shè)計(jì)參數(shù)入口，界面友好，便于使用。

整個(gè)軟件在設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)上由2部分組成，即SASAF模塊和后臺宏程序。AF模塊包括3個(gè)界面：主界面、單層1：1編盲和多層復(fù)雜編盲，如圖1、2、3所示。其中主界面用于選擇進(jìn)入的編盲界面是單層還是多層。之所以要按單層1：1與多層為分組的依據(jù)是根據(jù)我們的編盲工作經(jīng)驗(yàn)，疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大多是單年齡組，試驗(yàn)對照比為1：1，使用單層編盲頁面可以節(jié)省運(yùn)算資源；余下的一部分設(shè)計(jì)為單組但是比不是1：1，或多年齡組，其中又可能包括非1：1分組的試驗(yàn)。通常多年齡組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不超過4組，所以本軟件預(yù)設(shè)的多層分組參數(shù)入口預(yù)設(shè)了四組。這兩個(gè)編盲界面已經(jīng)可以涵蓋絕大多數(shù)疫苗臨床試驗(yàn)的編盲要求。

圖1 疫苗臨床隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)自動編盲程序主界面

編盲參數(shù)入口包括：①區(qū)組信息：區(qū)組長度和區(qū)組個(gè)數(shù)。②隨機(jī)信息：種子編碼、代表字母、對照試驗(yàn)比。③文本信息：包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)名稱、試驗(yàn)疫苗對照疫苗名稱、試驗(yàn)申辦方、研究方、統(tǒng)計(jì)方名稱等。

圖2 單層1：1編盲參數(shù)配置界面

通過參數(shù)入口將錄入的信息傳遞給后臺宏程序，以執(zhí)行一系列的編盲、表格及文本輸出、格式控制等工作。宏程序按功能分為4部分：單層／多層編盲程序，excel／rtf盲底表格輸出程序，源程序和交接單輸出與加工程序，表格格式控制template程序。

圖3 多層m：n編盲參數(shù)配置界面

單層／多層編盲

編盲程序核心是sas proc plan模塊，需要利用它生成兩個(gè)中間數(shù)據(jù)集以加工成為一次和二次盲底，伴隨利用ods追蹤隨機(jī)數(shù)表軌跡進(jìn)行輸出，以備重復(fù)性核對之需，程序如下。

通過對proc plan產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集_a和_b加工可以得到一次盲底和二次盲底。其中_b為二次盲底，變量為group，取值是1、2。同時(shí)使用SAS系統(tǒng)自動創(chuàng)建變量_n_表示行數(shù)。通過將_n_＝1的對象賦值字母1，_n _＝2的對象賦值字母2，同時(shí)將group＝1的對象賦值為“對照組”，group＝2的對象賦值為“試驗(yàn)組”，即可得到二次盲底中字母與分組的對應(yīng)關(guān)系，同時(shí)沒有破壞隨機(jī)性。

再對_a處理得到一次盲底。_a共產(chǎn)生2個(gè)變量：block和length。length在這里的意義是規(guī)定隨機(jī)區(qū)組中區(qū)組的長度，而block數(shù)表示區(qū)組的個(gè)數(shù)。a實(shí)際上需要使用的是length和_n_。例如：設(shè)計(jì)一個(gè)block＝2，length＝10的隨機(jī)表，令seed＝100，得到如圖所示。

圖4 proc plan；block＝2，length＝10，seed＝100的隨機(jī)表部分結(jié)果

令number＝_n_，即試驗(yàn)對象編號，length按照奇數(shù)賦值為字母A，偶數(shù)賦值為字母B的規(guī)則，即可以得到符合一次盲底規(guī)則的試驗(yàn)對象編號與字母的對應(yīng)表。可見從1開始每10個(gè)對象中含5個(gè)A和5個(gè)B。

另外在非1：1隨機(jī)時(shí)，可以利用語句：

ifmod（length，＆num1.＋＆num2.）＜＆num1.then group＝“試驗(yàn)組”；

else group＝“對照組”；

其中試驗(yàn)：對照＝＆num1：＆num2。即可滿足自定義比的編盲。例如2：3的情況下，則使編號除以5余數(shù)0和1的進(jìn)入試驗(yàn)組，2、3、4進(jìn)入對照組。

此外，編盲程序還追加了一個(gè)將number轉(zhuǎn)化為字符型并添補(bǔ)0的步驟，例如2000人的設(shè)計(jì)，則1號需補(bǔ)齊為0001號，便完成了編盲部分。

圖5 經(jīng)加工處理得到符合盲底設(shè)計(jì)的隨機(jī)表

根據(jù)編盲結(jié)果得到的加工數(shù)據(jù)集，一次盲底和二次盲底，再進(jìn)行加工得到所有配套盲底。其中備用疫苗應(yīng)急信件盲底與一次盲底一致；應(yīng)急信件盲底需要將分組字母替換為分組文字信息；分藥盲底在應(yīng)急信件盲底的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)組和對照組分開排列而成。五個(gè)盲底數(shù)據(jù)集將輸出至一個(gè)excel文件并分別輸出至五個(gè)rtf文件中。

表格輸出和加工

使用proc report輸出的原始盲底rtf需要進(jìn)行加工。因?yàn)槊さ椎母袷教厥?，表格列?shù)很少，僅2～3列，而行數(shù)很多，所以直接輸出的盲底占用頁數(shù)很大，也不美觀。故需要將頁面分三欄，即一頁輸出三欄表格。然而SAS中proc report的輸出控制不包含分欄的選項(xiàng)，所以實(shí)現(xiàn)分欄功能需要另辟蹊徑。本軟件采用了rtf文件固定位置直接插入代碼的形式進(jìn)行分欄。rtf文件分欄的代碼為／colsn，n為欄數(shù)［12］。插入的部位可以在＼header或＼info等位置，都可以使body的表格分欄。將輸出的原始rtf代碼在SAS中使用infile語句讀入。篩選定位出＼info中特殊字段“＼sectd＼”所在行，在該行末尾合并入“＼cols3”代碼，于是＼info行就被寫入了分欄信息。程序如下：

編盲源程序和交接單輸出與加工、字體控制源程序輸出的宏程序采用file“＆path.＼程序.txt”；put“……”；的方式，將之前所使用的編盲宏程序逐句put入所建立的txt。同時(shí)，宏變量也會在此步驟轉(zhuǎn)譯為入口傳輸?shù)木唧w數(shù)值。例如：

put“if mod（length，2）＝1 then group＝‘＆letter1.’；”；

此時(shí)＆letter1.會被轉(zhuǎn)化為具體字母輸入至txt。

輸出交接單本質(zhì)上是表格的輸出。一項(xiàng)試驗(yàn)的交接單一般包含8個(gè)表單，包括對申辦方提交的2張表單，對研究方提交的4張表單，以及2張流程單。宏程序?qū)⑥D(zhuǎn)化參數(shù)入口傳遞過來的參數(shù)，使研究參與單位的名稱以及編盲中需要被記錄下來的參數(shù)出現(xiàn)在交接單中需要的位置。通過template中的語句控制，達(dá)到格式上與通常所使用的word版交接單統(tǒng)一。例如：

font_size＝13.5pt／*字體大小*／

font_weight＝bold；／*字體加粗*／

將8個(gè)子表按rtf格式輸出，利用infile讀入并刪除代碼的方式，將子表合并。具體方法是，定位第一個(gè)子表的結(jié)尾代碼，將結(jié)尾全部刪除；第二至第七個(gè)子表的代碼只保留body部分；第八個(gè)子表保留body和結(jié)尾；在第一至第七個(gè)子表結(jié)尾增加一個(gè)分頁代碼“＼pagebb”［12］。再將八個(gè)子表rtf代碼合并保存，便得到了合并為一個(gè)rtf且每一頁上有一張表的交接單，以供后續(xù)打印交接。

除此之外還有兩個(gè)信件，不良反應(yīng)應(yīng)急信件與備用疫苗應(yīng)急信件，也需要通過子表合并的方式完成。使用3個(gè)子表分別輸出標(biāo)題和疫苗編號信息、信件部分、參與單位和制作時(shí)間。利用與前面類似的方式進(jìn)行合并，得到一張信息完整的信件，用于與應(yīng)急盲底打印成冊。

全套文件生成完畢后，目標(biāo)文件夾內(nèi)除了需要的10個(gè)文件之外，還存有合并過程中產(chǎn)生的子表rtf需要清理。宏程序的最后階段，會利用與輸出源程序txt類似的方式，輸出一個(gè)清理子表rtf的批處理程序clean.bat，并利用SAS的X命令自動執(zhí)行。于是整個(gè)文件夾最終只剩下5個(gè)盲底rtf文件，一個(gè)盲底excel文件，一份源程序txt文件，兩個(gè)信件，一份交接單。

討 論

在本次研究中，我們將整個(gè)編盲過程分解成三步：編盲數(shù)據(jù)集生成、表格輸出和加工、源程序交接單輸出和加工。將編盲程序中的參數(shù)通過SAS／AF界面配置，宏變量以生成數(shù)據(jù)集和文本單表，再通過rtf代碼讀入SAS臨時(shí)數(shù)據(jù)集進(jìn)行格式改寫，得到所需要的規(guī)范化盲底和合并的交接單文本。使用者只需在AF參數(shù)配置界面輸入?yún)^(qū)組數(shù)字、盲底字母及試驗(yàn)信息，后臺即自動執(zhí)行全部程序，從而實(shí)現(xiàn)了編盲工作的自動化，得到疫苗臨床試驗(yàn)中編盲工作所需的全套文件。

目前在國內(nèi)疫苗臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)編盲工作中，尚未見自動化軟件的報(bào)道［13］。編程輸出的隨機(jī)化盲底也僅限于一次和二次盲底表格，后續(xù)仍有數(shù)十個(gè)文檔需要人工編寫。即使日常盲底工作已總結(jié)了固定文本模板，但對待每個(gè)試驗(yàn)的不同參數(shù)和字段，需要替換的位置也很多，花費(fèi)時(shí)間長，也容易出現(xiàn)疏漏和錯(cuò)誤。另外各單位制作的盲底格式不統(tǒng)一，也影響了編盲工作的規(guī)范化。本研究開發(fā)的自動化編盲軟件為提高疫苗臨床試驗(yàn)的編盲質(zhì)量提供了技術(shù)平臺。

1.吳泰相，劉關(guān)鍵.隱蔽分組（分配隱藏）和盲法的概念、實(shí)施與報(bào)告.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（3）：222－224.

2.Chalmers TC，Celano P，Sacks HS，et al.Bias in treatment assignment in controlled clinical trials.N Engl J Med，1983，309：1359－1361.

3.ICH Harmonised Tripartite Guideline.Statistical principles for clinical trials.International Conference on Harmonisation E9 Expert Working Group.Statistics in medicine 1999，18（15），1905－42.

4.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則.2004.http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0055／10307.htm l.（Accessed on 2014.9.26）.

5.韋鵬翀，黃林雄，黃海波.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》在疫苗臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用.應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，16（5）：311－313.

6.李雪峰，吳艷喬.藥物臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)化與盲法.西南軍醫(yī)，2011，13（2）：326－327.

7.吳春芳，許金芳，陸建，等.臨床試驗(yàn)中動態(tài)均衡隨機(jī)化方法的均衡性和隨機(jī)性評價(jià).中國新藥雜志，2011，20（7）：590－593.

8.閆世艷，何麗云，文天才，等.雙盲臨床試驗(yàn)中動態(tài)藥物編盲方法.中醫(yī)雜志，2013，54（12）：1004－1006.

9.王國芳，謝琪，王曉菲.雙盲雙模擬臨床試驗(yàn)的藥物準(zhǔn)備及編盲.中藥新藥與臨床藥理，2005，16（4）：308－310.

10.王柏松，蘇炳華，何清波.盲法臨床試驗(yàn)盲底的制作.中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2003，20（4）：228－229.

11.SAS Institute Inc.Getting Started withSAS／AF？and Frames.2006.http：／／support.sas.com／documentation／onlinedoc／91pdf／sasdoc_913／af _gsframes_9346.pdf（Accessed on，2014.9.26）.

12.MicrosoftCorporation.Rich Text Format（RTF）SpecificationV1.6. 1999.http：／／msdn.microsoft.com／en－us／library／aa140277（office. 10）.aspx（Accessed on，2014.9.26）.

13.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法.2007.http：／／www.sda. gov.cn／WS01／CL0053／24529.html.（Accessed on 2014.9.26）.

（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

△通信作者：劉沛