潘 濤，張 芳

1.西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科

前列腺癌細(xì)胞脂代謝

潘 濤1，張 芳2

1.西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科

前列腺癌是男性惡性腫瘤中發(fā)病率較高的疾病，發(fā)病原因目前還不是十分清楚。細(xì)胞脂代謝模式的改變是前列腺癌重要的特征，了解前列腺癌細(xì)胞脂代謝變化及其背后的分子機(jī)制，可為我們探究前列腺癌的發(fā)病原因和尋找有效地治療辦法提供線索。

前列腺癌；細(xì)胞脂代謝；脂肪酸合成酶

前列腺癌(Prostate Cancer，Pca)在歐美是發(fā)病率、死亡率排第二位的常見(jiàn)男性惡性腫瘤，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，但隨著生活方式的改變和人口的老齡化呈顯著增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。前列腺癌細(xì)胞的一個(gè)重要特征是細(xì)胞脂代謝模式的改變，包括：對(duì)脂質(zhì)的需求獲取增加和脂質(zhì)氧化的增強(qiáng)，用于滿足癌細(xì)胞因快速增殖對(duì)原料和能量的需要[2]。了解前列腺癌細(xì)胞脂代謝的變化及其相關(guān)分子機(jī)制，對(duì)探究前列腺癌的病因和尋找有效的治療靶點(diǎn)有重要意義。

1.前列腺癌與細(xì)胞脂質(zhì)代謝

生理?xiàng)l件下，前列腺細(xì)胞主要通過(guò)有氧糖酵解途徑來(lái)提供能量，并產(chǎn)生大量的檸檬酸鹽用于合成前列腺液，而前列腺癌有氧氧化途徑異常活躍，大量的檸檬酸鹽進(jìn)入三羧酸循環(huán)并可作為脂肪酸從頭合成的底物。除糖代謝異常變化外，前列腺癌另一個(gè)重要代謝變化是脂質(zhì)代謝，脂質(zhì)（包括：脂肪酸、磷脂、膽固醇等）在前列腺癌的惡性進(jìn)展中扮演重要角色。前列腺癌細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的需求量增加，一方面需要大量的脂類合成生物大分子來(lái)滿足快速增值的需要，一方面通過(guò)增強(qiáng)脂肪酸β-氧化為細(xì)胞提供能量。前列腺癌細(xì)胞獲取脂質(zhì)的方式很多，比如：直接從循環(huán)血液中攝取或間接從脂肪細(xì)胞中獲取脂質(zhì)以及增加脂肪酸和磷脂的從頭合成等，這些獲取方式中研究較多的當(dāng)屬脂肪酸的從頭合成增加[2]。

2.前列腺癌細(xì)胞脂肪酸從頭合成增加的分子機(jī)制

大量研究表明前列腺癌細(xì)胞從頭合成脂肪酸過(guò)程的多個(gè)關(guān)鍵酶均顯著高表達(dá)，而其中報(bào)道最多的是脂肪酸合成酶。該酶定位于細(xì)胞質(zhì)中，以乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A為原料，以還原型輔酶Ⅱ?yàn)檫€原當(dāng)量，催化合成長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸[3]。早期的研究表明[4]，雄激素可通過(guò)受體介導(dǎo)上調(diào)前列腺癌脂肪酸合成酶的表達(dá)和活性，其后Sande等應(yīng)用前列腺癌細(xì)胞系LNCaP對(duì)脂肪酸合成酶表達(dá)上調(diào)的機(jī)制作了更為細(xì)致的研究，其研究發(fā)現(xiàn)[5]，直接抑制PI3K/AKT信號(hào)通路能夠顯著下調(diào)前列腺癌細(xì)胞脂肪酸合成酶的蛋白表達(dá)水平和mRNA水平；將PTEN轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)前列腺癌細(xì)胞后脂肪酸合成酶的表達(dá)也會(huì)顯著下調(diào)，共轉(zhuǎn)染Akt1/蛋白激酶B后則可以恢復(fù)脂肪酸合成酶的表達(dá)水平。該研究表明：PTEN的失活以及PI3K/AKT信號(hào)通路的激活是前列腺癌細(xì)胞中脂肪酸合成酶表達(dá)升高的分子機(jī)制。該研究組后續(xù)采用前列腺癌病理組織所做的研究也很好地佐證了這個(gè)研究結(jié)論[6]。

前列腺癌細(xì)胞中脂肪酸合成酶的高表達(dá)除增加脂肪酸的從頭合成外，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中還扮演著其它重要角色。抑制脂肪酸合成酶的活性可以降低腫瘤的增值速率，促進(jìn)腫瘤的凋亡，但目前發(fā)現(xiàn)的脂肪酸合成酶抑制劑均有不可耐受的副作用，探究脂肪酸合成酶的上游調(diào)控機(jī)制，可為選擇更合適的治療靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。

[1]聶光輝.PTEN與ERK磷酸化在前列腺癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究[D]；南昌大學(xué),2007.

[2]WU X,DANIELS G,LEE P,et al.Lipid metabolism in pros?tate cancer[J].American journal of clinical and experimental urology, 2014,2(2):111-20.

[3]張嘉穗,陳惠,魏國(guó)清,et al.脂肪酸合酶——抑制腫瘤的新靶點(diǎn)[J].華西藥學(xué)雜志,2014,05):599-601.

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[5]VAN DE SANDE T,DE SCHRIJVER E,HEYNS W,et al. Role of the phosphatidylinositol 3'-kinase/PTEN/Akt kinase path?way in the overexpression of fatty acid synthase in LNCaP prostate cancer cells[J].Cancer research,2002,62(3):642-6.

[6]VAN DE SANDE T,ROSKAMS T,LERUT E,et al.Highlevel expression of fatty acid synthase in human prostate cancer tissues is linked to activation and nuclear localization of Akt/PKB[J].The Journal of pathology,2005,206(2):214-9.