盧鵬偉 牛艷陽

（1.河南醫(yī)藥技師學(xué)院，河南開封475001；2.開封市泌尿?qū)？漆t(yī)院，河南開封475001）

0 引言

中藥丸劑是我國古老的傳統(tǒng)劑型之一。現(xiàn)代劑型，如片劑、膠囊劑、注射劑等出現(xiàn)以后，丸劑的使用范圍日益縮小。雖然在國外已很少使用，但在我國的中成藥份額中仍占有相當(dāng)大的比重。

“丸者，緩也?！敝兴幫鑴┚哂凶饔贸志?，可以包衣而掩蓋其不良?xì)馕?，防止變質(zhì)、吸潮，服用方便以及生產(chǎn)工藝簡單等優(yōu)點，特別適用于慢性疾病的治療和調(diào)養(yǎng)等。

影響中藥丸劑療效的因素很多。中藥丸劑的發(fā)展以濃縮丸為主，傳統(tǒng)的大蜜丸因其體積大、用量大、不易儲存等原因，多改為濃縮丸劑。本文從生產(chǎn)實踐出發(fā)，在分析影響中藥片劑的質(zhì)量因素和影響中成藥療效的因素的基礎(chǔ)[1-2]之上，從人員、生產(chǎn)設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境5個方面來分析。這5個方面的重要性不盡相同，其主要以物料、工藝條件、生產(chǎn)設(shè)備為主。

1 人員

2010版GMP中第18條規(guī)定了企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備一定數(shù)量和有適當(dāng)資質(zhì)的管理和操作人員及職責(zé)要求。第22條和第23條分別規(guī)定了生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求，如學(xué)歷、工作經(jīng)驗和與藥品有關(guān)的相關(guān)培訓(xùn)等。

在生產(chǎn)實踐中，筆者發(fā)現(xiàn)并認(rèn)為，有較高學(xué)歷、相對穩(wěn)定、有經(jīng)驗的操作人員更能勝任關(guān)鍵生產(chǎn)崗位的工作需要。建議企業(yè)可提高操作人員的素質(zhì)要求以更加滿足GMP的要求和自身的工作需要。同時，在生產(chǎn)中應(yīng)嚴(yán)格加強對操作人員的監(jiān)督和管理，確保生產(chǎn)工藝的正確可控實施，只有這樣才能確保產(chǎn)品的質(zhì)量，保證產(chǎn)品的治療效果。高素質(zhì)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員可以制定出切實可行的生產(chǎn)工藝規(guī)程，加強對生產(chǎn)過程的監(jiān)控（如中藥材的質(zhì)量、來源等），可適當(dāng)處理生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的各種問題，確保產(chǎn)品的質(zhì)量，保證產(chǎn)品的療效。

從GMP的角度而言，人員是濃縮丸劑的微生物限度指標(biāo)的重要的污染源之一，微生物的污染勢必影響到產(chǎn)品的療效。在濃縮丸劑的生產(chǎn)中，尤其在中藥材凈制、炮制、粉碎等的生產(chǎn)中，操作人員與藥材的接觸機會較多，污染的可能性也很大。因此，在生產(chǎn)過程中，要加強人員衛(wèi)生工作管理，將人員造成污染的可能性降到最低。

2 生產(chǎn)設(shè)備

中藥濃縮丸劑生產(chǎn)中常用的設(shè)備有粉碎、提取和制劑加工等設(shè)備。

2.1 粉碎設(shè)備

國內(nèi)多采用中藥粉碎機組，包括藥材的破碎、粗粉碎、精粉碎、過篩等過程。粉碎對中藥濃縮丸劑的療效影響較小。現(xiàn)在中藥超微粉碎技術(shù)和設(shè)備已日臻成熟。雖然超微粉碎可將藥材的粉碎粒徑從傳統(tǒng)粉碎的150～200μm提高到現(xiàn)在的5～10μm，可以達(dá)到95%的破壁率，可以使藥材的有效成分溶解、釋放更快、更充分，提高藥材的利用率，提高療效，但是超微粉碎生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)成本相對較高，在實際生產(chǎn)中應(yīng)用還較少，目前在珍珠[3]、冬蟲夏草[4]、人參[5]、西洋參、鹿茸等貴重藥材的粉碎中應(yīng)用較為廣泛。

2.2 提取濃縮設(shè)備

國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)多用多功能提取罐來提取藥材。多功能提取罐用于藥材的水提，可以對含有揮發(fā)性有效成分的藥材先提取成分后，再進(jìn)行水溶性成分的提取，可以較好地提取其有效成分。然而，對于有些需要特殊處理的藥材（如龍骨、牡蠣等質(zhì)地堅硬藥材）不能進(jìn)行先煎提取，這會使有效成分損失較大，影響到產(chǎn)品的療效，有待改進(jìn)。

水提取液的濃縮多需高溫，且耗時長，對有效成分的影響較大，水提液仍缺乏有效的濃縮方法和設(shè)備。醇提法（如滲漉法）提取的藥液可采取低溫濃縮，可縮短濃縮時間，降低有效成分的損失，保證產(chǎn)品的療效。目前，中藥的提取濃縮是對療效影響較大的因素之一。

新的提取方法和設(shè)備，如微波輔助提取[6]、超聲波提取[7]，多處于試驗階段，在實際生產(chǎn)中較少使用。而超臨界提取[8]目前有較多的應(yīng)用，具有提取溫度低、不破壞有效成分等特點，多用于脂溶性有效成分的提取，在生產(chǎn)中有一定的應(yīng)用。

2.3 制劑加工設(shè)備

濃縮丸劑生產(chǎn)中的制坨、制丸等制丸設(shè)備和過程較為簡單，一般溫度不高，故對產(chǎn)品的療效影響不大。

濃縮丸劑的干燥時間一般較長，對療效影響較大。筆者曾參與了丸劑干燥工藝和設(shè)備的改進(jìn)，將熱風(fēng)循環(huán)烘箱的傳統(tǒng)靜態(tài)干燥方式改為微波干燥滅菌的動態(tài)干燥方式，使干燥時間從原來的20～28 h縮短為現(xiàn)在的30 min。同時，微波干燥兼具滅菌的作用，濃縮丸劑的溶散時限指標(biāo)有所改進(jìn)，有效成分的損失有所降低，提高了產(chǎn)品的療效[9-12]。目前，微波干燥技術(shù)在國內(nèi)的濃縮丸劑生產(chǎn)中被廣泛應(yīng)用。

3 物料

2010版GMP規(guī)定，物料包括原料、輔料和包裝材料。

中藥濃縮丸劑的原料是中藥材和中藥飲片。中藥飲片是中藥材經(jīng)過加工制成的，可直接供生產(chǎn)和調(diào)劑用，中藥材的質(zhì)量直接影響到中藥濃縮丸劑的質(zhì)量。因中藥材的需求量逐年增加，單純追求產(chǎn)量以及在生產(chǎn)中過多使用化肥農(nóng)藥等造成中藥材質(zhì)量下降。

2010版GMP附錄中《中藥制劑》第3條規(guī)定，中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。第4條規(guī)定了中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定。因此，中藥片劑生產(chǎn)企業(yè)在購進(jìn)中藥材原料時，應(yīng)盡可能保持中藥材來源的穩(wěn)定性。必要時，應(yīng)當(dāng)從經(jīng)過GAP認(rèn)證的產(chǎn)地或飲片GMP認(rèn)證的企業(yè)購進(jìn)自己的中藥材，或建立自己的規(guī)范化的中藥材種植基地。

國家在大力推廣GAP（中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的實施，為確保中藥材的質(zhì)量起到了良好的監(jiān)督和促進(jìn)作用。例如，河南宛西藥業(yè)的主要產(chǎn)品為六味地黃丸等系列產(chǎn)品，為保護(hù)其中的主要原料之一——山茱萸，在主產(chǎn)區(qū)建設(shè)符合國家GAP的山茱萸生產(chǎn)基地，以保證藥材的質(zhì)量；北京的同仁堂藥業(yè)在浙江和河南南陽建立山茱萸GAP基地，在安徽銅陵建立牡丹皮基地，在湖北建立茯苓基地；天津的天士力藥業(yè)在山西商洛建立丹參GAP基地。

中藥飲片是在中藥材的基礎(chǔ)之上加工而成的。飲片炮制的規(guī)范與否，將直接影響到飲片質(zhì)量的好壞。目前國內(nèi)仍然存在著各省不同的中藥材炮制規(guī)范，不同的炮制方法勢必會造成藥材的療效的差異。中藥飲片GMP的實施，促進(jìn)了飲片加工炮制的規(guī)范化，也將對中藥丸劑的質(zhì)量起到保證作用。

藥用輔料和包裝材料也對濃縮丸劑的療效有一定的影響。如輔料的質(zhì)量，可能影響到丸劑的溶出速度，影響到療效的發(fā)揮。包裝材料的好壞影響到丸劑的穩(wěn)定性，也影響到療效。但二者相對原料而言，對療效的影響程度較小。將來我國藥用輔料GMP和包裝材料GMP的實施，必將對濃縮丸劑療效的發(fā)揮起到保障作用。

4 工藝條件

中藥濃縮丸劑生產(chǎn)中對中藥材的處理是提取和制粉，其生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。而對不同藥材的處理應(yīng)建立在科學(xué)的基礎(chǔ)之上。如六味地黃丸（濃縮丸）中山茱萸藥材的處理：處方量2/3的山茱萸制粉，1/3的山茱萸提取，而在研究中發(fā)現(xiàn)，山茱萸的有效成分不易溶解于水，故該處理方法勢必影響到療效的發(fā)揮，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

圖1 濃縮丸劑生產(chǎn)工藝流程圖

5 生產(chǎn)環(huán)境

生產(chǎn)制劑過程的環(huán)境改變，也會對療效造成一定的影響。如環(huán)境溫濕度的改變可能使丸劑的微生物限度超出規(guī)定的范圍，或者造成產(chǎn)品吸潮，使丸劑的水分超限，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的穩(wěn)定性，造成療效降低。

中藥材種植生產(chǎn)的環(huán)境對中藥材的質(zhì)量影響很大，如土壤、氣候等因素。河南的四大懷藥是公認(rèn)的地道藥材。如地黃，明代《本草蒙荃》載“地黃江浙種者，受南方陽氣，質(zhì)雖光潤而力微，懷慶生者系北方純陰，皮有疙瘩而力大”。李時珍的《本草綱目》曰：“今人推以懷慶地黃為上?！睉褢c（今河南焦作溫縣、武陟等地）一帶，土壤和氣候條件等適合地黃等藥材的生長，足以說明環(huán)境對藥材質(zhì)量的影響。地黃的現(xiàn)代成分研究表明，懷地黃中梓醇、地黃苷D、地黃苷A等環(huán)烯醚萜苷類成分明顯高于其他產(chǎn)地的地黃的含量[13-18]。HPLC測定不同產(chǎn)地的山藥中DHEA的含量，結(jié)果表明，懷山藥的DHEA的含量高于其他產(chǎn)地的含量，說明懷山藥的質(zhì)量優(yōu)于其他產(chǎn)地的質(zhì)量[19]。又如牛膝在四川、湖北、陜西等省均有生產(chǎn)，但以懷牛膝質(zhì)量最佳，數(shù)量也居全國之首，其主產(chǎn)區(qū)即現(xiàn)在的河南省焦作市的溫縣、武陟等地。測定結(jié)果表明：以河南武陟、溫縣等地所產(chǎn)牛膝中β-蛻皮甾酮的含量為高，這與傳統(tǒng)認(rèn)為牛膝以河南省懷慶府所產(chǎn)為道地藥材的評價相一致[20]。對道地和非道地懷牛膝中β-蛻皮甾酮含量進(jìn)行分析，道地產(chǎn)區(qū)藥材含量高于非道地產(chǎn)區(qū)藥材，不同產(chǎn)地間懷牛膝中β-蛻皮甾酮含量無顯著性差異。應(yīng)用中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2004A版）進(jìn)行圖譜分析，結(jié)果表明，不同產(chǎn)地牛膝的相關(guān)系數(shù)有一定的差異，河南道地藥材懷牛膝相似度均大于0.95，而河北、亳州等其他產(chǎn)地的牛膝的相似度則低于0.95[21]。

6 結(jié)語

綜上所述，生產(chǎn)中影響中藥濃縮丸劑療效的因素主要有5個方面，分別是人員、生產(chǎn)設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境。因此，在生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從這5個方面對產(chǎn)品的質(zhì)量加強管理，加強對生產(chǎn)中人員的管理，加強對生產(chǎn)中物料的質(zhì)量控制，加大新設(shè)備、新技術(shù)等在生產(chǎn)中的實際應(yīng)用，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，只有這樣才能有效地保證產(chǎn)品的治療效果。

[1]盧鵬偉，王建濤，伍善根.淺析影響中藥片劑壓片成型質(zhì)量的因素[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2013，34（3）：33-35.

[2]郭淑麗，盧鵬偉，牛艷陽.影響中成藥療效的若干因素分析及對策[J].中國藥業(yè)，2003，12（6）：60-61.

[3]申圣丹，王盛民，詹源文，等.珍珠超高壓撞擊流超微粉碎的研究[J].現(xiàn)代食品科技，2010，26（11）：1220-1226.

[4]嚴(yán)冬，梁舉春.冬蟲夏草微粉膠囊的制備及其腺苷的體外溶出度的測定 [J].科技視界，2012（35）：30-60.

[5]趙亞，賴小平，姚海燕，等.響應(yīng)曲面優(yōu)化超微粉碎參須中人參總皂苷的溶出過程研究[J].中藥材，2014，37（3）：497-501.

[6]歐陽麗娜，李蘭林，吳雪，等.正交設(shè)計優(yōu)選竹節(jié)參總皂苷微波提取工藝的研究[J].中草藥，2010，41（10）：1639-1642.

[7]董媛，朱靖宇，王虎義，等.響應(yīng)面法優(yōu)化蛹蟲草菌絲體多糖超聲波提取工藝的研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2009，20（4）：880-883.

[8]梁漢明，孟青，關(guān)澤明，等.蛇床子的超臨界提取工藝及成分分析[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2007，23（2）：113-115.

[9]盧鵬偉，楊晨華，張啟明，等.濃縮六味地黃丸干燥工藝的篩選 [J].時珍國醫(yī)國藥，2002，13（11）：658-659.

[10]盧鵬偉，楊晨華，何穎，等.濃縮六味地黃丸兩種不同干燥方法的比較[J].河南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2002，21（4）：21-22.

[11]盧鵬偉，楊晨華，單雯，等.濃縮六味地黃丸微波干燥工藝的驗證[J].河南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2005，24（2）：31-33.

[12]馬俊峰，王隨國.丸劑生產(chǎn)中應(yīng)用微波滅菌干燥機的探討[J].中成藥，2005，27（10）：1225-1227.

[13]張留記，屠萬倩，楊冉，等.不同產(chǎn)地地黃中地黃苷D的測定[J].分析實驗室，2008，27（3）：56-58.

[14]陳新貴.HPLC法測定不同來源地黃中梓醇的含量[J].安徽醫(yī)藥，2012，16（7）：910.

[15]劉長河，張留記，李更生，等.不同產(chǎn)地的地黃中梓醇含量比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22（5）：259-260.

[16]李更生，王慧森.HPLC法測定地黃中地黃苷D含量[J].中草藥，2003，34（8）：751-754.

[17]李更生，劉長河，王慧森.不同產(chǎn)地的地黃中梓醇含量比較[J].中草藥，2002，33（2）：126-128.

[18]張留記，屈凌波，趙玉芬.不同產(chǎn)地中地黃苷A的含量比較[J].時珍國醫(yī)國藥，2007，18（8）：1809-1810.

[19]李軍，楊豐滇，張麗萍，等.高效液相色譜法測定不同產(chǎn)地山藥中脫氫表雄酮含量[J].中醫(yī)學(xué)報，2013，181（6）：874-875.

[20]梁潔，唐春風(fēng)，覃愛環(huán).HPLC法測定不同產(chǎn)地牛膝中β-蛻皮甾酮的含量[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（1）：30-31.

[21]張留記，孫丹丹，屠萬倩，等.不同產(chǎn)地懷牛膝β-蛻皮甾酮含量測定及指紋圖譜研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2013（25）：500-505，510.