韋平艷，苑 旺，楊 峰，，崔黎麗，（.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350；.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海00433）

駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑的制備研究

韋平艷1，苑 旺2，楊 峰1，2，崔黎麗1，2（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350122；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海200433）

目的制備并優(yōu)化駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑及考察貼劑的相關(guān)性質(zhì)。方法 通過預(yù)實驗篩選黏合劑和保濕劑，采用正交設(shè)計優(yōu)化處方，用補償法測量駐極體貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性，用透皮擴散儀和HPLC儀研究藥物的體外透皮作用。結(jié)果貼劑基質(zhì)的最佳配比為PAAS∶明膠∶PVA∶高嶺土∶CMC-Na∶保濕劑＝0.2∶0.7∶0.5∶0.7∶0.2∶12；制備的貼劑具有良好的電荷儲存穩(wěn)定性；駐極體和3%氮酮均能有效地促進(jìn)藥物釋放，且兩者有協(xié)同促滲作用。結(jié)論按最佳條件制備了質(zhì)量優(yōu)良的駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑，該貼劑對皮膚無刺激性，且該貼劑的藥物釋放行為優(yōu)于一般的凝膠貼劑。

駐極體；氟尿嘧啶；凝膠貼劑；透皮吸收

近年來，研究發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶對于一些皮膚疾病，如皰疹、瘢痕、扁平疣等有一定的療效。但其靜脈給藥時對正常細(xì)胞的傷害較大，不良反應(yīng)多。為了提高藥物在皮膚病變部位的濃度，增強藥物療效，減小毒副作用等，已有不少學(xué)者制備了該藥物的新劑型［1］，但尚未見制備該藥物的駐極體凝膠貼劑報道。

駐極體是一類能長期儲存空間電荷和（或）偶極電荷的功能電介質(zhì)材料［2］。其靜電效應(yīng)和微電流能改變皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)雙層排列方式，形成大量暫時的、可滲透的新孔道［3］，是一種有效的物理促滲因子。本研究將駐極體和凝膠貼劑復(fù)合，以期制備出一種高質(zhì)、安全、有效的新劑型。

1 儀器和材料

1.1儀器 恒溫水浴鍋（上海科升儀器有限公司）；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（杭州匯爾儀器設(shè)備有限公司）；涂布器（自制）；柵控電暈充電系統(tǒng)（大連理工大學(xué)靜電與特種電研究所）；SD803表面電位儀（機械電子部上海電動工具廠）；RYJ-6B型藥物透皮擴散實驗儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；液相色譜儀（日本島津公司，LC-2010A）。

1.2試藥 氟尿嘧啶（原料藥：上海生物工程有限公司）；明膠、高嶺土、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇124為化學(xué)純，甘油、1，2-丙二醇為分析純，以上試劑均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；水溶性氮酮（福建壽寧美菲思生物化學(xué)品廠，純度≥99.0%）；蒸餾水（實驗室自制）；聚丙烯膜（polypropylene，PP，日本東麗株式會社）。

1.3動物 雄性SD大鼠，體質(zhì)量（180±10）g（上海第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供）。

2 方法與結(jié)果

2.1黏合劑的選擇 分別以聚丙烯酸鈉和明膠及兩者組合為黏合劑制備空白黏合劑貼劑，以貼劑的外觀性狀和黏性為考察指標(biāo)，篩選最佳的黏合劑。黏合劑類型、貼劑外觀及黏性見表1。

表1 黏合劑種類對凝膠貼劑外觀和黏性的影響

制備方法［4，5］：取適量的聚丙烯酸鈉、明膠，加適量水，在60℃水浴下充分溶脹，作為Ⅰ相；取適量聚乙烯醇，加適量水，在95℃水浴下溶解，再加入適量高嶺土作為Ⅱ相；取適量甘油，加入CMC-Na混勻，作為Ⅲ相。將Ⅱ相加至Ⅲ相混勻再加入Ⅰ相，在60℃條件下攪拌數(shù)分鐘，涂布在4 cm×4 cm的PP膜上，在60℃烘箱中干燥30 m in，冷卻。

由表1可知，明膠和聚丙烯酸鈉組合為黏合劑時，所得基質(zhì)的外觀和黏性良好。

2.2保濕劑的篩選 分別以甘油、1，2-丙二醇、甘油＋1，2-丙二醇（1∶1）為保濕劑，以明膠＋聚丙烯酸鈉為黏合劑，參照2.1的制備方法制備10片凝膠貼劑，在32℃恒溫箱中放置7 d，按下式計算累計失水率，選擇最佳的保濕劑。結(jié)果見表2。

累計失水率＝（m2－m1）／m1×100%式中：m1為貼劑原質(zhì)量，m2為失水后質(zhì)量。

表2 3種保濕劑對凝膠貼劑保濕性能的影響

由表2結(jié)果可知，以甘油＋1，2丙二醇（1∶1）為保濕劑時，貼劑的累計失水率較低，即貼劑的保濕效果較好。

2.3考察指標(biāo)

2.3.1 初黏力的測定［6］將一不銹鋼球從置于傾斜板上的供試品黏性面滾過，根據(jù)供試品黏性面能黏住的最大號鋼球，評價初黏力的大小。

2.3.2 持黏力的測定［6］去掉貼劑防黏層，將黏性面粘貼在實驗板表面，垂直放置，沿供試品的長度方向懸掛一定質(zhì)量的砝碼，記錄供試品在脫落前能承受的最大質(zhì)量。

2.4配方篩選

2.4.1 正交試驗設(shè)計 在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，考察明膠、聚丙烯酸鈉、保濕劑、CMC-Na對凝膠貼劑質(zhì)量的影響，按照L9（34）正交表進(jìn)行試驗。因素水平見表3，實驗設(shè)計及結(jié)果見表4。

表3 正交因素水平

2.4.2 統(tǒng)計學(xué)處理 考慮到初黏力和持黏力對凝膠貼劑的物理性狀同等重要，故兩者取相同的權(quán)重系數(shù)，將上述2項得分相加，計算綜合得分，并用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果見表5。

由表4和表5可知，各組分的用量對實驗結(jié)果均有影響。故再用SPSS中的Duncan法對表中各組分進(jìn)行兩兩比較，確定各組分的最佳用量。最后得出空白基質(zhì)的最佳制備處方為A3B1C3D1，即明膠∶PAAS∶保濕劑∶CMC-Na＝0.7∶0.2∶12∶0.2。

2.5駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑的制備 參照“2.1”項下的制備方法制備空白膏體（空白貼劑）；取適量膏體邊攪拌邊加入適量氟尿嘧啶溶液，或適量氟尿嘧啶溶液和3%氮酮，混合均勻后，涂布在4 cm× 4 cm的PP膜上，在60℃烘箱中干燥30 min，覆蓋防黏層，制備得到凝膠貼劑和含促滲劑的凝膠貼劑。

將雙裸面PP薄膜平鋪于鋁塊上實施常溫恒壓電暈充電，電暈電壓±20 kV，柵壓分別為－500、－1 000、－1 500 V，駐極時間5 m in，分別制備得－500、－1 000、－1 500 V的駐極體，再將凝膠貼劑和含促滲劑的凝膠貼劑分別與駐極體復(fù)合，得到含不同表面電位的負(fù)極性駐極體凝膠貼劑和含促滲劑的負(fù)極性駐極體凝膠貼劑。

2.6駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑的性質(zhì)考察

表4 正交方案及結(jié)果

表5 正交結(jié)果方差分析

2.6.1 黏性考察 測定各貼劑的初黏力和持黏力，結(jié)果顯示，各貼劑的黏性較好，無明顯差別。

2.6.2 安全性評價 參照2010年版《中華人民共和國藥典》相關(guān)要求對各凝膠貼劑進(jìn)行刺激性試驗，發(fā)現(xiàn)用藥部位呈正常狀態(tài)，未出現(xiàn)炎癥及紅腫現(xiàn)象，觀察結(jié)果均符合相關(guān)要求。

2.6.3 電荷儲存穩(wěn)定性考察 分別在2、4、8、12、24、28 h時用補償法測量駐極體貼劑的表面電位，根據(jù)貼劑的表面電位衰減情況考察貼劑的電荷儲存情況。結(jié)果表明駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑和含促滲劑的駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑的表面電荷衰減速率接近，詳見圖1、圖2。說明兩者都具有良好的電荷儲存穩(wěn)定性，且化學(xué)促滲劑對駐極體的電荷儲存穩(wěn)定性沒有顯著性影響。

圖1 駐極體氟尿嘧啶凝膠貼劑的表面電荷衰減情況

2.6.4 體外透皮行為考察 利用透皮擴散儀和HPLC儀，研究不同表面電位的負(fù)極性駐極體、3%氮酮、駐極體和3%氮酮聯(lián)用對貼劑中藥物經(jīng)皮釋放行為的影響。

結(jié)果表明不同表面電位的負(fù)極性駐極體和3%氮酮均能有效地促進(jìn)藥物釋放，且兩者有協(xié)同促滲作用（圖3～5）。

圖3 不同表面電位的負(fù)極性駐極體作用下氟尿嘧啶的透皮量（n＝4）

圖5 不同表面電位的負(fù)極性駐極體和3%氮酮作用下氟尿嘧啶的透皮量（n＝5）

3 討論

保濕劑對于基質(zhì)的黏性起著至關(guān)重要的作用，若用量過少，膏體較硬，不易涂布，基質(zhì)的黏性較小，無法黏附在皮膚上；用量過大時，膏體過稀，基質(zhì)不易成型，所以保濕劑的用量要適當(dāng)。

組成基質(zhì)的物質(zhì)成分復(fù)雜，理化性質(zhì)千差萬別，所以試驗中必須要考察各成分的加入順序，否則會影響基質(zhì)的黏性和外觀。

選用L9（34）正交表時，因為因素排滿，沒有空白列用于統(tǒng)計試驗誤差，所以必須通過重復(fù)實驗來統(tǒng)計實驗誤差。本試驗中我們每個組合方案重復(fù)了3次，因此本試驗最終需做27次，得到27組數(shù)據(jù)。

到目前為止，試驗考察了駐極體凝膠貼劑的安全性和電荷儲存穩(wěn)定性以及體外透皮情況，結(jié)果都比較令人滿意，但尚未考察駐極體凝膠貼劑的藥動學(xué)和藥效學(xué)行為，這還有待進(jìn)一步研究。

［1］ 連佳芳，張三奇.5-氟尿嘧啶劑型研究進(jìn)展［J］.西北藥學(xué)雜志，2005，20（5）：238-240.

［2］ 夏鐘福.駐極體［M］.北京：科學(xué)出版社，2001：2-7.

［3］ Jiang J，Dong FJ，Liang YY，et al.Penetration and stability of external electrostatic field of ppelectret through rat skin［J］.IEEE transactions on dielectrics and electrical insulation，2012，19（4）：1137-1142.

［4］ 趙 穎，林亞平.雪上一枝蒿巴布劑的研制［J］.重慶中草藥研究，2005，（1）：29-31.

［5］ 奚 煒，胡晉紅，朱全剛，等.正交設(shè)計法優(yōu)化巴布劑基質(zhì)處方［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2004，4（1）：80-82.

［6］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版一部［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄74.

The preparation of electret fluorouracil gel patch

WEIPingyan1，YUAN Wang2，YANG Feng1，2，CUI Lili1，2（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China；2.School of Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

ObjectiveTo study and optimize the preparation process and abserve the related properties of electret fluorouracil gel patch.Methodsthe adhesives and moistening agents were screened by prelim inary experiment.The optimal matrix proportion in the blank gel patch was obtained w ith orthogonal design.The charge storage stability of the patch was studied by compensationmethod.The transdermal behaviors of the patch were evaluated bymodified diffusion cellmethod and HPLC.ResultsThe optimalmatrix proportions of PAAS∶gelatin∶PVA∶Kaolin∶CMC-Na∶moistening agents were 0.2∶0.7∶0.5∶0.7∶0.2∶12.The patch had a good charge storage stability.A ll the electrets and 3%azone could enhance the cumulative penetration amount of drug and they had synergistic enhancing effect.ConclusionThe qualified electret fluorouracil gel patch was prepared under the optimal process，which had no skin irritation and the behavior of transdermal delivery was better than that of the traditional gel patch.

electret；fluorouracil；gel patch；transdermal delivery

R944

A

1006-0111（2015）03-0217-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.007

2014-07-03

2015-01-23

［本文編輯］顧文華

國家自然科學(xué)基金資助（51477175）

韋平艷，碩士研究生.E-mail：weipingyan1002＠163.com

崔黎麗，本科，教授，碩士生導(dǎo)師.研究方向：物理藥劑學(xué).E-mail：cuilili39＠hotmail.com