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·綜述·

Dulaglutide：治療2型糖尿病新藥

李飛高1(綜述)，劉西哲2(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050051)

[關(guān)鍵詞]糖尿病，2型；Dulaglutide；綜述文獻(xiàn)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.034

近年來(lái)，糖尿病已成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3位嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的慢性疾病[1-3]。其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%。Dulaglutide (商品名Trulicity)是由禮萊公司(Eli Lilly and Company)研發(fā)的一種胰高血糖素樣肽(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受體激動(dòng)劑，用于治療成人2型糖尿病，與其他治療糖尿病的藥物相比，Trulicity具有良好的療效和安全性[4]，其作用時(shí)間更長(zhǎng)久，每周注射1次，很大程度上減少了患者的痛苦，將成為糖尿病治療藥物的新選擇。現(xiàn)就Trulicity作用機(jī)制、藥效學(xué)、非臨床和臨床研究以及用藥安全性等方面信息綜述如下。

1規(guī)格與成分

Trulicity是透明、無(wú)色、滅菌的溶液。具有2種規(guī)格：每0.5 mL Trulicity溶液中含有0.75 mg或1.5 mg Dulaglutide。每個(gè)單一劑量筆或預(yù)裝注射器含0.5 mL溶液和以下賦形劑：無(wú)水檸檬酸(0.07 mg)，甘露醇(23.2 mg)，聚山梨醇80(0.10 mg)，檸檬酸三鈉二水合物(1.37 mg)，注射用水。推薦初始使用劑量為0.75 mg，每周注射1次。

2作用機(jī)制

GLP-1是由腸黏膜分泌的多肽類(lèi)激素，與GLP-1受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而調(diào)節(jié)血糖水平[5-6]。Trulicity中的有效活性成分Dulaglutide，與人體內(nèi)源性GLP-1(7-37)的氨基酸序列具有90%的同源性，因此Dulaglutide可激活GLP-1受體：GLP-1與其G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后促使細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate，ATP)轉(zhuǎn)化為腺苷酸環(huán)化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)，從而激活磷酸激酶A(protein kinase A，PKA)，促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素的釋放，有效調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平。另外，Dulaglutide還能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島β細(xì)胞增殖及新生，減緩胰島β細(xì)胞凋亡，延緩胃排空，減少攝食，減輕糖尿病患者體質(zhì)量，并對(duì)心肌細(xì)胞等具有潛在的保護(hù)作用。

3藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者和2型糖尿病患者的Dulaglutide具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)[7]。皮下(腹部、上臂和大腿)單劑量給予Trulicity后24～72 h達(dá)到最高血藥濃度。在多次劑量給予1.5 mg Trulicity至血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Dulaglutide的藥峰濃度和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積分別是114 μg/L(56～231 μg/L)和14 000 μg·h/L(6 940～26 000 μg·h/L)，累積比值為1.56。按照每周1次的方案給藥后2～4周內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血漿Dulaglutide濃度。①吸收：皮下單劑量給予0.75 mg和1.5 mg Trulicity后平均絕對(duì)生物利用度分別為65%和47%。②分布：皮下多次給予0.75 mg和1.5 mg Trulicity至穩(wěn)態(tài)后平均分布容積分別是約19.2 L(14.3～26.4 L)和17.4 L(9.3～33.0 L)。③代謝： Dulaglutide在體內(nèi)以大蛋白相似方式被內(nèi)源性代謝降解為相應(yīng)的氨基酸，沒(méi)有特異性器官為主要消除途徑。④消除：皮下給予0.75 mg Dulaglutide在穩(wěn)態(tài)時(shí)平均表觀(guān)清除率約為0.111 L/h；給予1.5 mg劑量時(shí)的平均表觀(guān)清除率為0.107 L/h。對(duì)2個(gè)劑量Dulaglutide消除半衰期約為5 d。因Trulicity具有減緩胃排空的作用，當(dāng)與口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)與調(diào)整藥物劑量。

4非臨床毒理學(xué)研究

Trulicity在大鼠中的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤[腺瘤和(或)癌]發(fā)生率與給藥劑量和治療時(shí)間呈正相關(guān)。當(dāng)給藥劑量>0.5 mg/kg時(shí)，大鼠患C細(xì)胞腺瘤的統(tǒng)計(jì)顯著增加。但目前尚未進(jìn)行臨床研究確定Trulicity致大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的人類(lèi)相關(guān)性，也未對(duì)Dulaglutide進(jìn)行遺傳毒性研究。

在雌性大鼠中，Dulaglutide有延長(zhǎng)動(dòng)情時(shí)間作用，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)精子形態(tài)、交配、生育力、受孕和胚胎生長(zhǎng)的不良影響；當(dāng)給藥劑量較大時(shí)，可觀(guān)察到雌性大鼠體內(nèi)黃體和胚胎成活率隨劑量增加而減少，這可能與Dulaglutide減少雌性大鼠進(jìn)食量、體質(zhì)量下降有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

5臨床研究

為了正確全面評(píng)估Dulaglutide，美國(guó)食品藥品管理局組織進(jìn)行6組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中共有5 000多例患者接受Dulaglutide以1.5 mg和0.75 mg的劑量，每周1次的方案進(jìn)行治療。其中1組試驗(yàn)中，患者不接受任何前期藥物治療[8]；其他5組試驗(yàn)中患者單獨(dú)服用二甲雙胍[8]或聯(lián)合應(yīng)用了吡格列酮[9]、格列美脲[10]和胰島素。試驗(yàn)中，通過(guò)Dulaglutide與安慰劑、甘精胰島素[10-11]、二甲雙胍、西格列汀[12]和利拉魯肽[13]進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)其糖化血紅蛋白(haemoglobin A1C，HbA1c)的平均基線(xiàn)下降范圍為7.6%～8.5%。而在相同的試驗(yàn)條件下Dulaglutide 1.5 mg劑量組和0.75 mg劑量組的HbA1c水平較安慰劑、甘精胰島素、二甲雙胍、西格列汀和利拉魯肽的改善更加顯著，明顯提高患者的日常生活行為能力，同時(shí)降低患者在胰島素治療中可能發(fā)生的低血糖風(fēng)險(xiǎn)；試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)Dulaglutide具有減輕患者體質(zhì)量的效果且受劑量影響不大[14]，相比較于二甲雙胍和利拉魯肽，Dulaglutide能更好地穩(wěn)定患者體質(zhì)量，避免患者體質(zhì)量驟減。

6特殊人群

6.1妊娠期和哺乳期婦女目前尚無(wú)Dulaglutide在妊娠期婦女中的應(yīng)用研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在大鼠和兔中，在胎兒器官形成的主要時(shí)期給予Dulaglutide會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)減慢和不同程度的骨骼生長(zhǎng)異常，并伴隨母畜體質(zhì)量下降，食物攝取量減少。妊娠期婦女在使用Dulaglutide時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊，盡量避免在胎兒器官形成主要時(shí)期用藥。Dulaglutide是否經(jīng)乳汁排泄目前尚未研究，因此建議哺乳期婦女應(yīng)用Dulaglutide后停止哺乳。

6.2兒童尚未對(duì)Trulicity在兒童患者應(yīng)用中的安全性和有效性進(jìn)行充分研究，建議18歲以下兒童患者不使用。

6.3老年人目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者應(yīng)用Trulicity后安全性或療效具有明顯差異，但不能排除老年人用藥個(gè)體敏感性較大，建議老年人謹(jǐn)慎用藥。

6.4肝腎受損患者在不同程度肝腎受損受試者中的一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，未觀(guān)察到Dulaglutide藥代動(dòng)力學(xué)差異，但肝腎受損患者應(yīng)用Trulicity需慎重，如在腎受損患者中出現(xiàn)明顯胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)密切觀(guān)察其腎功能。

另外，患者體質(zhì)量、性別、年齡和種族差異不影響Dulaglutide的藥代動(dòng)力學(xué)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

7不良反應(yīng)與安全性

Dulaglutide與其他GLP-1類(lèi)似物藥物相似，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(患者報(bào)告≥5%)是惡心、嘔吐和腹瀉，為輕度或中度且持續(xù)時(shí)間較短[8-13]。0.75 mg Dulaglutide組，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與二甲雙胍類(lèi)似，但是腹瀉發(fā)生率明顯高于二甲雙胍；胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于西格列汀和甘精胰島素；與利拉魯肽之間胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-13]。

與其他治療糖尿病的藥物如甘精胰島素、磺脲類(lèi)相比，Dulaglutide發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)率明顯降低，與利拉魯肽、二甲雙胍的低血糖發(fā)生率相似[13]。

一項(xiàng)16周隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，Dulaglutide會(huì)降低血管收縮壓，加快心率[15]。每周注射Dulaglutide 1.5 mg，16周后受試組相對(duì)于對(duì)照組血管收縮壓下降2.8 mmHg，心率加快2.8 次/min。

Dulaglutide能促進(jìn)胰腺酶的分泌，胰腺炎患者應(yīng)用Trulicity時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎用藥。

大鼠的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤[腺瘤和(或)癌]發(fā)生率與Dulaglutide給藥劑量和治療時(shí)間呈正相關(guān)，目前只有1例患者應(yīng)用Dulaglutide后發(fā)生甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。

8小結(jié)

Trulicity是治療2型糖尿病的新藥，為受糖尿病困擾的廣大患者提供了一個(gè)新的選擇，該藥應(yīng)用方便，有效性高，不良反應(yīng)小[16]，每周注射1次，大大減輕了患者的痛苦，提高了患者的生活質(zhì)量，給糖尿病患者的治療帶來(lái)了新的希望。

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(本文編輯：趙麗潔)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R587.17

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2015)12-1480-03

[作者簡(jiǎn)介]李飛高(1985-)，男，河北邢臺(tái)人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥師，理學(xué)碩士，從事臨床藥學(xué)及藥物新制劑研究。

[收稿日期]2015-08-07；[修回日期]2015-09-02