張赟賢(綜述)，范國洽，周亞茹(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

2型糖尿病與認(rèn)知功能障礙

張赟賢(綜述)，范國洽，周亞茹*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

[關(guān)鍵詞]糖尿病，2型；認(rèn)知障礙；綜述文獻(xiàn)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.042

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加速，認(rèn)知功能障礙的患病率逐漸增加，認(rèn)知功能障礙是指不同程度的認(rèn)知功能受損，最嚴(yán)重的程度為癡呆，包括血管性癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等。癡呆是老年人最常見、最嚴(yán)重的疾病之一，給患者家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究顯示，2型糖尿病是認(rèn)知功能障礙的危險因素，糖尿病患者癡呆患病率是非糖尿病人群的1.5~2倍，糖尿病可加速輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的發(fā)展過程[1-3]?，F(xiàn)就2型糖尿病患者與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1高血糖

長期的高血糖可增加氧自由基損傷，引起代謝紊亂，使炎癥因子水平升高，產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)等影響神經(jīng)系統(tǒng)。研究證實(shí)，空腹血糖每升高1 mmol/L，簡易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評分就降低0.06分(P<0.01)[4]。糖化血紅蛋白是紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，是反映糖尿病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。Cukierman-Yaffe等[5]證實(shí)，糖化血紅蛋白每增高1%，患者數(shù)字符號學(xué)習(xí)測試評分平均下降1.75分(-1.22~-2.28，P<0.01)、MMSE評分平均下降0.2分(-0.11~-0.28，P<0.01)。表明長期、慢性高血糖可影響認(rèn)知功能。

Ramos-Rodriguez等[6]利用Morris水迷宮測定db/db小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶力，發(fā)現(xiàn)14周時db/db小鼠出現(xiàn)輕微的認(rèn)知功能降低，26周時db/db小鼠的記憶力、分析力明顯低于對照組，14及26周時db/db小鼠腦組織質(zhì)量較對照組明顯減低，甲酚紫染色顯示db/db小鼠大腦皮層及海馬區(qū)呈漸進(jìn)性萎縮(海馬是神經(jīng)中樞記憶回路的重要結(jié)構(gòu)，與記憶、學(xué)習(xí)有關(guān))；Tau蛋白是一種對微管的形成起促進(jìn)和穩(wěn)定作用的微管相關(guān)蛋白，AD患者腦中Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NETs)，可失去維持微管穩(wěn)定的作用，是AD的主要病理特征之一；與對照組相比，26周時db/db小鼠大腦皮層及海馬區(qū)的Tau蛋白磷酸化水平升高2.5倍。該研究證實(shí)長期高血糖影響認(rèn)知功能，其原因可能與長期高血糖引起腦組織改變有關(guān)。

2低血糖

2012年ACCORD研究[7]指出：在3年半的隨訪期內(nèi)>55歲的2型糖尿病患者若發(fā)生一次嚴(yán)重低血糖，反映認(rèn)知功能的數(shù)字符號替換測驗(yàn)量表積分較對照組平均降低5分，表明低血糖與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。

3血糖波動

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，正常人血糖波動為(1.3±0.5) mmol/L，糖尿病患者的血糖波動次數(shù)與幅度增加，血糖波動可達(dá)(5.7±1.6) mmol/L[8]。Rizzo等[9]分析了121例門診2型糖尿病患者的血糖水平(應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評價全天血糖波動情況)、MMSE及連續(xù)測驗(yàn)、數(shù)字廣度測驗(yàn)綜合得分情況，結(jié)果顯示全天血糖波動水平和MMSE得分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.83,P<0.01)，血糖波動與連續(xù)測驗(yàn)、數(shù)字廣度測驗(yàn)綜合得分情況也呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.68,P<0.01)。血糖波動所致認(rèn)知功能障礙的可能原因?yàn)椋孩傺趸瘧?yīng)激，體內(nèi)高血糖波動會增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的自由基產(chǎn)生增多，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，在2型糖尿病腦血管病的發(fā)病中起核心作用，大腦消耗身體20%的氧，但腦內(nèi)的抗氧化物質(zhì)含量較低，易發(fā)生氧化的不飽和脂肪酸和兒茶酚胺較多，因此，大腦比身體的其他器官更容易受到氧化損傷，上述原因可導(dǎo)致糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展；②內(nèi)皮功能障礙，一項(xiàng)有關(guān)血糖波動對2型糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠血糖波動可以促進(jìn)內(nèi)皮素1、腫瘤壞死因子和可溶性細(xì)胞間黏附因子水平顯著升高，從而加速細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10]；③血糖波動時的低血糖也會影響認(rèn)知功能。

4胰島素抵抗及高胰島素血癥

胰島素抵抗是2型糖尿病的病理特征之一，其早期表現(xiàn)為高胰島素血癥。

β淀粉樣蛋白異常沉淀形成的老年斑是AD的另一特征性病理改變，神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白可直接作用于神經(jīng)突觸使其功能下降，β淀粉樣蛋白的沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關(guān)，而且可以激活星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障發(fā)生破環(huán)和微循環(huán)變化等病理事件，是AD患者腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。胰島素降解酶不僅是體內(nèi)降解胰島素的酶，也是降解β淀粉樣蛋白的主要酶，在高胰島素水平下，β淀粉樣蛋白與胰島素競爭胰島素降解酶，由于胰島素降解酶對胰島素的親和力較β淀粉樣蛋白高，因此，高胰島素水平可使β淀粉樣蛋白清除降低，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積增多，出現(xiàn)認(rèn)知功能下降[11]。表明慢性高胰島素血癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由于β淀粉樣蛋白的沉積和清除減少導(dǎo)致的認(rèn)知損害以及神經(jīng)退行性改變有關(guān)。

Willette等[12]對372例無癥狀胰島素抵抗者進(jìn)行為期4年的跟蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與頂葉腦回和楔前葉、扣帶皮層、前海馬體、海馬旁回、顳極、前額葉腦回灰質(zhì)體積進(jìn)行性減少呈正相關(guān)，而胰島素抵抗指數(shù)與大腦體積呈負(fù)相關(guān)。因此，胰島素抵抗可引起內(nèi)側(cè)顳葉萎縮及大腦灰質(zhì)減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

5AGE

糖尿病患者在長期高糖刺激下，體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)發(fā)生非酶糖基化，導(dǎo)致多種異構(gòu)體在體內(nèi)蓄積，稱為AGE。這些非酶糖化/蛋白的氧化/脂質(zhì)在血管壁聚積，是AGE受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的配體，可引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。AGE生成后沉積在血漿和組織中，性質(zhì)穩(wěn)定，不易被機(jī)體清除。因此，若體內(nèi)生成AGE過多，會影響機(jī)體組織器官的正常功能，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

Chen等[13]以MoCA評分作為評價認(rèn)知功能障礙標(biāo)準(zhǔn)，分析101例住院2型糖尿病患者血清AGE水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，結(jié)果顯示，MoCA得分與血漿AGE水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.275，P=0.005)。Valente等[14]發(fā)現(xiàn)，與單純AD患者相比，糖尿病伴發(fā)AD者的AGE水平、β淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白磷酸化水平明顯升高。高AGE水平導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的可能原因?yàn)椋孩貯GE可直接或通過與其受體RAGE結(jié)合，間接引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使核因子κB及其靶基因表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；②AGE引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血管的滲透性，增加AGE在血管壁的聚集，導(dǎo)致管壁硬化，增加腦血管病風(fēng)險，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙；③AGE可致活性氧(reactive oxygen species，ROS)及自由基產(chǎn)生過多，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)[15]；④AGE對神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性作用，將AGE加入培養(yǎng)液中，可觀察到神經(jīng)元的死亡，且可被AGE-2特異性抗體所抑制，而AGE-2比其他種類的AGE對神經(jīng)元的毒性更為明顯，低水平的糖基化AGE可促進(jìn)ROS的形成，而高水平的糖基化AGE可直接導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[16];⑤AGE可增加β淀粉樣肽的沉積，誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化[17]，導(dǎo)致AD。

6高同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)血癥

胰島素對氨基酸代謝有重要作用，胰島素抵抗或缺乏可能是糖尿病患者Hcy代謝獲得性障礙的原因之一[18]。另外，糖尿病患者因胃輕癱，口服降糖藥等使體內(nèi)維生素B12和葉酸吸收減少，導(dǎo)致血中Hcy水平較高。高Hcy血癥可能是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險因素。高Hcy血癥在認(rèn)知功能損害中的機(jī)制可能為：①高Hcy血癥通過抑制s腺苷高半胱氨酸分解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷濃度下降、s腺苷高半胱氨酸水平升高，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，動脈粥樣硬化可使認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致AD；②高Hcy血癥可能通過減少蛋白磷酸酶2A異三聚體形成，導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，使神經(jīng)元對損害和凋亡更為敏感；③高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內(nèi)皮損傷和毒性作用，使患者易患AD；④Hcy直接損傷與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，Hcy及其酸性衍生物是谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸類似物，可競爭性與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合，這些衍生物作為谷氨酸受體激動劑[19]，提高谷氨酸鹽的興奮性而損傷神經(jīng)元；⑤高Hcy可導(dǎo)致海馬、腦白質(zhì)的萎縮，從而影響認(rèn)知水平，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[20]。

綜上所述，糖尿病患者的長期高血糖、治療過程中發(fā)生的低血糖、胰島素抵抗、高Hcy血癥等，是認(rèn)知功能障礙的高危因素。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加速及糖尿病患病率的增加，糖尿病對認(rèn)知功能障礙的影響愈發(fā)明顯，因此明確糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險因素，從而進(jìn)行早期干預(yù)，以減輕患者和社會負(fù)擔(dān)，是當(dāng)前的重要任務(wù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Gudala K,Bansal D,Schifano F,et al.Diabetes mellitus and risk of dementia:a meta-analysis of prospective observational studies[J].J Diabetes Investig,2013,4(6):640-650.

[2]Strachan MW,Reynolds RM,Marioni RE,et al.Cognitive function,dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly[J].Nat Rev Endocrinol,2011,7(2):108-114.

[3]Xu W,Caracciolo B,Wang HX,et al.Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes[J].Diabetes,2010,59(11):2928-2935.

[4]Cukierman-Yaffe T,Gerstein HC,Anderson C,et al.Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk:results from the ONTARGET/TRANSCEND research programme[J].Diabetes Res Clin Pract，2009,83(3):387-393.

[5]Cukierman-Yaffe T,Gerstein HC,Williamson JD,et al.Relationship between baseline glycemic control and cognitive function in individuals with type 2 diabetes and other cardiovascular risk factors：the action to control cardiovascular risk in diabetes-memory in diabetes (ACCORD-MIND) trial[J].Diabetes Care,2009,32(2):221-226.

[6]Ramos-Rodriguez JJ,Ortiz O,Jimenez-Palomares M,et al.Differential central pathology and cognitive impairment in pre-diabetic and diabetic mice[J].Psychoneuroendocrinology,2013,38(11):2462-2475.

[7]Punthakee Z,Miller ME,Launer LJ,et al.Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes:post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial[J].Diabetes Care,2012,35(4):787-793.

[8]朱向陽,單梅芳.2 型糖尿病血糖變化對認(rèn)知功能的影響[J].臨床薈萃,2012,27(4):324-326.

[9]Rizzo MR,Marfella R,Barbieri M,et al.Relationships between daily acute glucose fluctuations and cognitive performance among aged type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2010,33(10):2169-2174.

[10]Wang JS,Yin HJ,Guo CY,et al.Influence of high blood glucose fluctuation on endothelial function of type 2 diabetes mellitus rats and effects of Panax Quinquefolius Saponin of stem and leaf[J].Chin J Integr Med,2013,19(3):217-222.

[11]Moreira RO,Campos SC,Soldera AL.Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease:from physiopathology to treatment implications[J].Diabetes Metab Res Rev，2013[Epub ahead of print].

[12]Willette AA,Xu G,Johnson SC,et al.Insulin resistance,brain atrophy,and cognitive performance in late middle-aged adults[J].Diabetes Care,2013,36(2):443-449.

[13]Chen G,Cai L,Chen B,et al.Serum level of endogenous secretory receptor for advanced glycation end products and other factors in type 2 diabetic patients with mild cognitive impairment[J].Diabetes Care,2011,34(12):2586-2590.

[14]Valente T,Gella A,Fernàndez-Busquets X,et al.Immunohistochemical analysis of human brain suggests pathological synergism of Alzheimer's disease and diabetes mellitus[J].Neurobiol Dis，2010,37(1):67-76.

[15]Srikanth V,Maczurek A,Phan T,et al.Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2011,32(5):763-777.

[16]Bigl K,Gaunitz F,Schmitt A,et al.Cytotoxicity of advanced glycation endproducts in human micro-and astroglial cell lines depends on the degree of protein glycation[J].J Neural Transm,2008,115(11):1545-1556.

[17]Li XH,Lv BL,Xie JZ,et al.AGEs induce Alzheimer-like tau pathology and memory deficit via RAGE-mediated GSK-3 activation[J].Neurobiol Aging,2012,33(7):1400-1410.

[18]吳吉萍，方朝暉.血漿同型半胱氨酸與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系[J].中國臨床保健雜志，2012,15(1):109-112.

[19]黃娜，孫曉東.高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病及臨床處理[J].實(shí)用糖尿病雜志,2014，10(1):7-9.

[20]Feng L,Isaac V,Sim S,et al.Associations between elevated homocysteine,cognitive impairment,and reduced white matter volume in healthy old adults[J].Am J Geriatr Psychiatry,2013,21(2):164-172. K,Bansal D,Schifano F,et al.Diabetes mellitus and risk of dementia:a meta-analysis of prospective observational studies[J].J Diabetes Investig,2013,4(6):640-650.

(本文編輯：趙麗潔)

[收稿日期]2014-10-15；[修回日期]2014-12-29

[作者簡介]張赟賢(1980-)，女，河北鹿泉人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail：zhouyaru_hc@163.com

[中圖分類號]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)04-0492-03