馮 莉，王愛平

肺部并發(fā)癥是非心臟全身麻醉手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，文獻報道其發(fā)生率為5%～70%不等［1，2］，病死率約為25%［3］。術(shù)后肺部并發(fā)癥主要指手術(shù)后發(fā)生的對疾病進程有負面影響的肺部異常，包括肺不張、肺部感染、急性肺損傷、呼吸衰竭等［4］。主要原因包括病人自身和手術(shù)相關(guān)因素，并且以后者為主［5］。手術(shù)部位是術(shù)后肺部并發(fā)癥的高危因素之一［6，7］，頭頸部手術(shù)影響呼吸中樞調(diào)節(jié)功能［8］，胸腹部手術(shù)過程對肺部的擠壓等機械損傷，使肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡張力下降，引起肺不張［9－12］。全身麻醉過程中，采用氣管插管接人工呼吸機輔助通氣，使病人呼吸道正常生理功能受損，影響正常的過濾濕化功能，氣道變干，黏膜脫水，氣道纖毛運動能力減弱，分泌物易干涸結(jié)痂而不易排出或吸出［13］。術(shù)后切口的疼痛可導(dǎo)致病人不敢咳嗽、翻身、維持坐位，不能有效深呼吸、咳痰等，影響胸式呼吸和腹式呼吸，使分泌物潴留，引發(fā)呼吸道感染、急性呼吸衰竭等嚴重肺部并發(fā)癥［14］。發(fā)生肺部并發(fā)癥，不僅增加病人痛苦，而且延長住院時間、增加住院費用，嚴重者可致病人死亡［15，16］。因此，對圍術(shù)期肺功能進行保護至關(guān)重要。有研究表明，沐舒坦可以促進有效排痰、改善肺功能。對沐舒坦藥理作用深入研究發(fā)現(xiàn)，當其劑量達到一定程度，可發(fā)揮抗感染、抗氧化、促進肺泡表面活性物質(zhì)生成、協(xié)同抗生素等作用，而且這些特殊作用具有劑量依賴性［13］。在成人和小兒急性呼吸窘迫綜合征病人中，應(yīng)用大劑量沐舒坦均取得較好的療效［17，18］。近年來，大劑量沐舒坦在圍術(shù)期的應(yīng)用也備受關(guān)注，多項研究表明大劑量沐舒坦可以改善術(shù)后呼吸系統(tǒng)癥狀、體征、氧合功能、肺功能，降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，縮短抗生素使用時間、縮短術(shù)后平均住院時間、減少住院費用［19－21］。然而，關(guān)于沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的適應(yīng)證、用法、用量、用藥時機及療程等方面尚無統(tǒng)一觀點［22，23］。本研究對沐舒坦的藥理作用、臨床應(yīng)用價值以及目前存在爭議的問題等方面進行綜述，為沐舒坦在圍術(shù)期病人的臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥理作用

沐舒坦，即鹽酸氨溴索，又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學名稱：反式－4－［（2－氨基－3，5－二溴芐基）氨基］環(huán)己酸鹽。藥代動力學特征：靜脈用藥1.6h達最大血藥峰值，清除半衰期為7h～12h，肺臟聚集的沐舒坦?jié)舛仁茄獫{濃度的17倍，主要通過在肝臟生物轉(zhuǎn)化進行消除，90%經(jīng)腎臟排出。最新修訂的說明書推薦成人劑量為每次15mg～30mg、每日2次或3次，用法為慢速靜脈輸注。關(guān)于大劑量沐舒坦的定義目前學者意見尚未統(tǒng)一，各研究根據(jù)研究對象使用沐舒坦劑量的相對大小定義大小劑量。本研究定義為超出說明書推薦的劑量為大劑量。大劑量沐舒坦的藥理作用主要有以下幾方面：①促進排痰。沐舒坦能夠促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復(fù)，加快黏膜纖毛的運動；大劑量沐舒坦能夠調(diào)節(jié)離子、水的轉(zhuǎn)運，保持氣管黏膜的正常分泌，改變分泌物的漿液／黏液比，進而促進排痰［24－27］。②協(xié)同抗生素作用。大劑量沐舒坦對抗生素非特異性轉(zhuǎn)運，促使肺組織與血漿濃度的比值上升，增強肺轉(zhuǎn)運功能，增加抗生素在肺組織及其分泌物中的濃度，從而協(xié)同抗生素發(fā)揮作用［13］。③抗氧化、抗感染作用。大劑量沐舒坦通過調(diào)控Trx／Trx－R通路［28］，影響丙二醛、超氧化物歧化酶等的水平，清除氧自由基，抗氧化、抗細胞凋亡；通過調(diào)控IgE依賴的嗜堿細胞機制［29］，減少嗜堿粒細胞釋放細胞因子而起到明顯的抗感染抗過敏作用；通過抑制膜形成發(fā)揮抗感染作用［30］，包括抗真菌［31］、假單胞菌［32，33］、銅綠假單胞菌［34］、鼻病毒［35］等感染；沐舒坦還可以抑制白細胞和肥大細胞釋放組胺、白三烯防止肺損傷。④促進肺泡Ⅱ型細胞肺泡表面活性物質(zhì)合成和分泌［32］。沐舒坦刺激肺泡II型上皮細胞的板層小體內(nèi)磷脂酰膽堿的組裝合成，為肺泡表面活性物質(zhì)的親水端；并加速3H－棕櫚酸進入板層小體，形成飽和脂肪酸的疏水端。此即為肺泡表面活性物質(zhì)的主要活性成分：二棕櫚酸磷脂酰膽堿（DPPC）。同時沐舒坦還抑制溶酶體中磷脂酶A對磷脂酰卵磷脂的降解作用，減少肺泡表面活性物質(zhì)的消耗。但沐舒坦的藥理作用有劑量依賴性，多項試驗證實，常規(guī)劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達到一定值后，即發(fā)揮出特殊效能，從分子水平全面產(chǎn)生抗感染、抗氧化及促進肺泡表面活性物質(zhì)生成并具有明顯的劑量依賴性［28］。

2 圍術(shù)期臨床應(yīng)用

2.1 預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥 應(yīng)用大劑量沐舒坦的主要目的為預(yù)防肺部并發(fā)癥的發(fā)生。多項研究分別在肺癌手術(shù)［36］、上腹部手術(shù)［37］、腹部手術(shù)［38］病人中，比較1 000mg／d組與常規(guī)劑量組或空白對照組的療效，結(jié)果表明4d后沐舒坦大劑量組肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組或空白對照組。對頭頸部手術(shù)病人的研究中，沐舒坦990mg／d組較空白對照組術(shù)后5d內(nèi)的低氧血癥、肺部感染發(fā)生率明顯降低［39］。葉俊文等［40］對腹腔鏡直腸癌切除術(shù)病人的研究結(jié)果表明，沐舒坦600mg／d、270mg／d組與常規(guī)劑量組在預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥方面也有明顯差異。陳劍等［41－43］對胸部手術(shù)病人的研究中，應(yīng)用沐舒坦500mg／d組與常規(guī)劑量組或空白對照組比較，肺不張、肺部感染、肺水腫、呼吸衰竭等的發(fā)生率亦有統(tǒng)計學差異。對食管癌手術(shù)病人的研究也證實有預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥的療效［44－46］。黃炯強等［47］對老年大腸癌病人研究發(fā)現(xiàn)，400mg／d組療效明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組和空白對照組。但是王延軍等［45］對食管癌的病人應(yīng)用沐舒坦500 mg／d組與空白對照相比，其肺部并發(fā)癥的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學意義。

2.2 改善臨床癥狀 已有研究表明大劑量沐舒坦能有效改善術(shù)后咳痰癥狀，可稀釋痰液、改善痰液性狀，促進排痰。多項研究表明大劑量沐舒坦從第3天開始起效，第5天改善更為明顯。有研究認為大劑量沐舒坦能夠較快改善臨床癥狀，縮短療程。還有研究表明小劑量沐舒坦也能夠達到大劑量沐舒坦的效果，但需要更長時間。隨著快速康復(fù)理念在臨床實踐中的深化，即使療效一樣，從縮短病人痛苦時間、加快病人康復(fù)的角度，大劑量沐舒坦在圍術(shù)期的應(yīng)用也值得提倡。

2.3 縮短抗生素使用時間 欒婷等［48］在對頸椎損傷術(shù)后病人的研究中發(fā)現(xiàn)，沐舒坦大劑量組較常規(guī)劑量組抗生素使用時間縮短6.5d。胸部手術(shù)病人中，劉君等［23，42，45］的研究中預(yù)防性使用二代頭 孢類抗 生素，結(jié)果表明大劑量組抗生素使用時間縮短約1.5d。對腹部手術(shù)病人的研究，只有葉俊文等［40］對抗生素應(yīng)用時間進行比較，但差異無統(tǒng)計學意義。在沐舒坦的說明書中，大劑量沐舒坦與阿莫西林、頭孢呋辛、紅霉素、強力霉素等合用時，能升高這些抗生素在肺組織的濃度，從而發(fā)揮協(xié)同抗生素的作用。但大量文獻報道，沐舒坦與多種抗生素在體外易發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生渾濁現(xiàn)象。因此，大劑量沐舒坦可能會縮短術(shù)后抗生素使用時間，但在臨床應(yīng)用中需單獨使用沐舒坦或用該藥前后鹽水沖路［49－55］。

2.4 縮短術(shù)后平均住院時間 紀勇等［43］發(fā)現(xiàn)，開胸手術(shù)病人應(yīng)用沐舒坦600mg／d組較空白對照組住院時間縮短2.5d；食管癌病人中沐舒坦540mg／d組較165mg／d組縮短5d［56］；肺癌病人900mg／d組較常規(guī)劑量組住院時間縮短2d［47］；Refai等［57］研究發(fā)現(xiàn)肺葉切除手術(shù)病人使用沐舒坦1g／d組較空白對照組住院時間縮短2.5d。但葉俊文等［40］的研究中沐舒坦不同劑量組住院時間差異無統(tǒng)計學意義。因此，大劑量沐舒坦能否縮短術(shù)后平均住院時間還有待于進一步論證。

2.5 降低住院費用 紀勇等［43］對開胸手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量組平均住院費用降低約1.5萬元；張文山等［46］對食管癌的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量組住院費用平均降低約5 000元；肺癌病人中約降低4 000元［56］，Refai等［57］研究中肺葉切除手術(shù)病人使用1g沐舒坦組較空白對照組住院費用降低。雖然僅有少數(shù)學者對住院費用進行研究，并表明大劑量沐舒坦組的住院費用不同程度的降低。因此，大劑量沐舒坦可能會降低住院費用，但目前尚無沐舒坦劑量與住院費用相關(guān)性的研究。

2.6 不良反應(yīng) 張程［58］的研究中，給予實驗組沐舒坦1g于500mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈輸注，出現(xiàn)1例頭痛、1例惡心。劉君等［23］的研究中，實驗組（60 mg／d，2次／日）2例袖狀切除病人出現(xiàn)了胸部X線異常、術(shù)后胸腔積液量明顯增多。陳劍等［41］對心胸外科手術(shù)病人的研究中，沐舒坦每次300mg組2例病人有上腹部不適、輕度惡心、胃部燒灼感，減慢輸液速度及護胃治療后緩解。老年大腸癌手術(shù)病人中應(yīng)用沐舒坦，400mg／d組發(fā)生惡心嘔吐的病例多于對照組［47］。Fegiz［59］在上腹部手術(shù)病人的研究也表明，隨著沐舒坦劑量增加，不良反應(yīng)也隨之增加。以上研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均緩解。因此，大劑量沐舒坦耐受性良好，比較安全。

2.7 特殊人群 有學者對老年或COPD等肺部并發(fā)癥高危人群進一步研究。黃春等［42，47］研究結(jié)果表明大劑量沐舒坦在老年病人中療效確切，但陳雷等［60，61］對大劑量沐舒坦在合并COPD的病人中的應(yīng)用進行研究，發(fā)現(xiàn)肺部并發(fā)癥發(fā)生率并無差異。

3 臨床應(yīng)用中尚未解決的問題

3.1 作用機制 目前，對大劑量沐舒坦的作用機制仍在探索中。有研究報道，高位頸椎病病人使用大劑量沐舒坦后，氧分壓、氧合指數(shù)改善時間及升高幅度優(yōu)于對照組，咳痰改善率明顯升高。Li等［8］的研究進一步表明從術(shù)后第3天開始起效，第5天效果更明顯。陳蘭平等［62］在體外循環(huán)心臟直視手術(shù)病人應(yīng)用大劑量沐舒坦，肺泡灌洗液中飽和卵磷脂／總磷脂（SatPC／TPL）、卵磷脂／總蛋白（SatPC／TP）、腫瘤壞死因子（TNF－a）升高，可能與沐舒坦促進肺泡表面活性物質(zhì)生成，抗感染等作用有關(guān)。戴寧凰等［56］的研究中白細胞降低；曹良啟等［37］發(fā)現(xiàn)，第3天開始白介素10（IL－10）升高，提示沐舒坦的抗感染機制發(fā)揮作用。但陳雷等［60］對合并COPD行剖宮產(chǎn)手術(shù)的病人進行研究，給藥后第5 天 氧 合 指 數(shù) （PaO2／FiO2）、超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）水平、總抗氧化能力等無明顯差異。對于氧合指數(shù)＜200mmHg亞組的病人，給藥后第5天，氧合指數(shù)改善明顯，3種氧化指標也有明顯差異。因此，大劑量沐舒坦的作用機制與多種因素有關(guān)，具體劑量需根據(jù)病情而定。

3.2 用量 最新修訂的沐舒坦說明書推薦成人劑量15mg～30mg，每日2次或3次靜脈注射。已有研究中大劑量沐舒坦的用量有兩種計算方式，即按每天總劑量或每天每千克體重計算。第1種方式大劑量范圍120mg／d～1 000mg／d不等，其中以1 000mg／d作為大劑量組的研究最多。第2種方式有以20mg／（kg·d）、18mg／（kg·d）、9mg／（kg·d）作為大劑量組的研究，對照組劑量一般為60mg／d～90mg／d或1mg／（kg·d）。目前報道應(yīng)用沐舒坦的最大劑量為2g／d～3g／d，且在血液透析時安全。新生兒對沐舒坦的耐受性更強，其劑量可達30mg／（kg·d），并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。有學者以500mg／d為界，以上為大劑量、以下為小劑量［17］。有的研究直接分為大、中、小3種劑量（990 mg／d、300mg／d、90mg／d）。目前對沐舒坦的劑量與圍術(shù)期的療效相關(guān)性的研究在不斷探索中，各研究根據(jù)相對界定劑量，一般超出沐舒坦說明書推薦的常規(guī)劑量，均有可能被認為是大劑量。

3.3 用法 目前大劑量的給藥方法主要有靜脈輸注、推注、持續(xù)泵入、間斷泵入。有研究對靜脈給藥和霧化給藥進行比較，發(fā)現(xiàn)霧化給藥療效更明顯，操作簡單，且病人痛苦較輕［51］。霧化吸入是常規(guī)劑量沐舒坦最有效的給藥方式，但是目前尚無大劑量沐舒坦進行霧化給藥相關(guān)的研究。不同給藥途徑對病人療效、舒適度、活動以及護理工作量的影響，目前尚無相關(guān)研究。

3.4 療程 關(guān)于大劑量沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的療程有4d、5d、7d、11d的報道，以療程為7d居多。大劑量沐舒坦的療程與沐舒坦的適應(yīng)證和停藥指征有關(guān)，但圍術(shù)期應(yīng)用大劑量沐舒坦適應(yīng)證的研究目前尚無統(tǒng)一的標準，已有研究中尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于停藥指征的報道。

3.5 最佳用藥時機 有研究表明，術(shù)前應(yīng)用沐舒坦可以增強肺組織對手術(shù)創(chuàng)傷的耐受性，從而降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率［36，38］。多項研究從手術(shù)當日開始應(yīng)用沐舒坦，僅有部分研究術(shù)前開始應(yīng)用。張程［58］的研究中沐舒坦從術(shù)前3d至術(shù)后5d給藥，大劑量組較空白對照組療效明顯。劉秋凡［44］對食管癌病人的研究，從術(shù)前3d開始至術(shù)后7d，沐舒坦大劑量組與小劑量組比較術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并無統(tǒng)計學意義。目前尚未發(fā)現(xiàn)對沐舒坦的用藥時機進行比較的研究。

3.6 濃度和給藥速度 目前大劑量沐舒坦的給藥濃度不一致，有研究對沐舒坦不加稀釋直接靜脈推注，有研究將其加入20mL 0.9%氯化鈉溶液中稀釋再靜脈推注，有研究直接靜脈泵入，還有研究分別加入100 mL、250mL、500mL 0.9%氯化鈉溶液中或葡萄糖溶液中，靜脈輸注1h或3h以上。只有張程［58］對胸外科手術(shù)病人的研究中提到大劑量沐舒坦的給藥速度為5.55mg／min。劉君等［23，58］建議控制給藥速度以減輕不良反應(yīng)。但不同濃度和速度對病人血管刺激程度以及與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性研究尚未見報道。

3.7 用藥頻次 大劑量沐舒坦給藥次數(shù)尚未統(tǒng)一，研究中有每日1次、每日2次、每日3次，尚無沐舒坦給藥不同頻次影響臨床療效的相關(guān)研究。根據(jù)其血清半衰期7h～12h，按每日2次或3次給藥可能更有效。

4 小結(jié)

隨著快速康復(fù)理念在臨床的不斷深化，大劑量沐舒坦以其特殊的藥理作用在手術(shù)期的應(yīng)用備受關(guān)注。大劑量沐舒坦可能更快地改善術(shù)后肺功能、緩解咳嗽咳痰等臨床癥狀，預(yù)防肺部并發(fā)癥的發(fā)生，縮短抗生素使用時間、術(shù)后住院時間，降低住院費用。關(guān)于沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量、濃度、給藥途徑、療程等問題仍處于探索階段，有待進一步深入研究。

［1］ Globocan 2012：estimated cancer incidence，mortality and prevalence worldwide in 2012［EB／OL］.［2014－06－03］.http：／／globocan.iarc.fr／Default.aspx.

［2］ 陳萬青，張思維，曾紅梅，等.中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡［J］.中國腫瘤，2014，23（1）：1－10.

［3］ Non－small cell lung cancer Version I［EB／OL］.［2014－07－18］.http：／／www.nccn.org／patients.

［4］ Smetana GW.Postoperative pulmonary complications：An update on risk assessment and reduction［J］.Cleve Clin J Med，2009，76（Suppl 4）：S60－S65.

［5］ Shander A，F(xiàn)leisher LA，Barie PS，etal.Clinical and economic burden of postoperative pulmonary complications：Patient safety summit on definition，risk－reducing interventions，and preventive strategies［J］.Crit Care Med，2011，39（9）：2163－2172.

［6］ Yoder MA，Sharma S.Perioperative pulmonary management［EB／OL］.［2014－08－09］.http：／／medicine.medscape.com／284983－overview.

［7］ Ferreyra G，Long Y，Ranieri VM.Respiratory complications after major surgery［J］.Curr Opin Crit Care，2009，15（4）：342－348.

［8］ Li Q，Yao G，Zhu X.High－dose ambroxol reduces pulmonary complications in patients with acute cervical spinal cord injury after surgery［J］.Neurocrit Care，2012，16（2）：267－272.

［9］ 侯真明，王保平，陳允清.肺癌外科手術(shù)后肺部感染的臨床分析［J］.中國藥物與臨床，2014，14（6）：806－807.

［10］ 李東.老年胃癌術(shù)后肺部并發(fā)癥危險因素分析［J］.中華普外科手術(shù)學雜志（電子版），2014，8（2）：151－153.

［11］ 李玉紅.食管癌術(shù)后并發(fā)癥的原因及護理體會［J］.中國衛(wèi)生標準管理，2014，5（2）：54－55.

［12］ 陳曉珍，張懷忠，方韜.食管癌術(shù)后并發(fā)癥危險因素的Logistic分析及護理干預(yù)［J］.中國藥物與臨床，2014，12（3）：300－302.

［13］ Malerba M，Ragnoli B.Ambroxol in the 21st century：pharmacological and clinical update［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2008，4（8）：1119－1129.

［14］ Johnson RG，Arozullah AM，Neumayer L.Multivariable predictors of postoperative respiratory failure after general and vascular surgery：Results from the patient safety in surgery study［J］.J Am Coll Surg，2007，204（6）：1188－1198.

［15］ Lawrence VA，Cornell JE，Smetana GW，etal.American College of Physicians.Strategies to reduce postoperative pulmonary complications after noncardio－thoracic surgery：Systematic review for the American College of Physicians［J］.Ann Intern Med，2006，144（8）：596－608.

［16］ Thanavaro JL，F(xiàn)oner BJ.Postoperative pulmonary complications：Reducing risks for noncardiac surgery［J］.Nurse Pract，2013，38（7）：38－48.

［17］ 李慧，徐效峰，丘紹校.大劑量氨溴索對急性肺損傷－急性呼吸窘迫綜合征療效的系統(tǒng)評價［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2012，11（5）：459－464.

［18］ 程艷霞，鄒敏，任林，等.氨溴索預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征的系統(tǒng)評價［J］.中國藥房，2011，22（44）：4201－4203.

［19］ 蘇鵬飛，李偉，段東奎.大劑量氨溴索在肺葉切除圍術(shù)期對肺功能的保護作用［J］.中國老年學雜志，2014，34（8）：2124－2125.

［20］ 江峰，彭曉，匡?？?，等.大劑量使用沐舒坦在普胸外科圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用［J］.江西醫(yī)藥，2013，48（11）：985－987.

［21］ 張霖.大劑量沐舒坦在微創(chuàng)胸外科術(shù)后的臨床應(yīng)用分析［J］.湖北科技學院學報（醫(yī)學版），2014，28（3）：200－201.

［22］ 陳淵，馬彬，楊克虎，等.圍手術(shù)期使用鹽酸氨溴索對肺保護作用的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2009，9（5）：558－564.

［23］ 劉君，崔飛，何建行，等.大劑量沐舒坦在微創(chuàng)胸外科術(shù)后的臨床應(yīng)用效果［J］.實用醫(yī)學雜志，2006，22（16）：1930－1931.

［24］ Wunderer H，Morgenroth K，Weis G.The cleaning system of the airways：Physiology，pathophysiology and effects of ambroxol［J］.Med Monatsschr Pharm，2009，32（2）：42－47.

［25］ Varelogianni G，Hussain R，Strid H，etal.The effect of ambroxol on chloride transport，CFTR and ENaC in cystic fibrosis airway epithelial cells［J］.Cell Biol Int，2013，37（11）：1149－1156.

［26］ Leffler A，Reckzeh J，Nau C.Block of sensory neuronal Na＋channels by the secreolytic ambroxol is associated with an interaction with local anesthetic binding sites［J］.Eur J Pharmacol，2010，630（1－3）：19－28.

［27］ Yamada T，Talemura Y，Niisato N，etal.Action of N－acylated ambroxol derivatives on secretion of chloride ions in human airway epithelia［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，380（3）：586－590.

［28］ Huang J，Xu J，Tian L，etal.A thioredoxin reductase and／or thioredoxin system－based mechanism for antioxidant effects of ambroxol［J］.Biochimie，2014，97：92－103.

［29］ Gibbs BF.Differential modulation of IgE－dependent activation of human basophils by ambroxol and related secretolytic analogues［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2009，22（4）：919－927.

［30］ Gupta PR.Ambroxol－Resurgence of an old molecule as an anti－inflammatory agent in chronic obstructive airway diseases［J］.Lung India，2010，27（2）：46－48.

［31］ Rene HD，Jose MS，Isela SN，etal.Effects of ambroxol on Candida albicans growth and biofilm formation［J］.Mycoses，2014，57（4）：228－232.

［32］ Li F，Wang W，Hu L，etal.Effect of ambroxol on pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa with biofilm formation in an endotracheal intubation rat model［J］.Chemotherapy，2011，57（2）：173－180.

［33］ Gao X，Huang Y，Han Y，etal.The protective effects of Ambroxol in Pseudomonas aeruginosa－induced pneumonia in rats［J］.Arch Med Sci，2011，7（3）：405－413.

［34］ Lu Q，Yu J，Yang X，etal.Ambroxol interferes with Pseudomonas aeruginosa quorum sensing［J］.Int J Antimicrob Agents，2010，36（3）：211－215.

［35］ Yamaya M，Nishimura H，Nadine LK，etal.Ambroxol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells［J］.Arch Pharm Res，2013，

［36］ 付偉.術(shù)前沐舒坦霧化吸入對老年人開胸術(shù)后肺部并發(fā)癥的作用［J］.中國綜合臨床，2007，23（3）：277－278.

［37］ 曹良啟，林少芒，楊學偉，等.大劑量沐舒坦在上腹部手術(shù)圍手術(shù)期中應(yīng)用的臨床研究［J］.臨床醫(yī)學工程，2011，18（3）：330－332.

［38］ 鐘麗平，傅愛鳳，陳丹瓊，等.術(shù)前氧氣霧化吸入沐舒坦對胸外科術(shù)后患者肺部并發(fā)癥的影響［J］.護理實踐與研究，2012，9（24）：9－11.

［39］ Li Q，Yao G，Zhu X.High－dose ambroxol reduces pulmonary complications in patients with acute cervical spinal cord injury after surgery［J］.Neurocrit Care，2012，16（2）：267－272.

［40］ 葉俊文，黃關(guān)近，蔡永華，等.沐舒坦預(yù)防老年患者腹腔鏡低位直腸癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的研究［J］.廣州醫(yī)學院學報，2012，40（3）：26－29.

［41］ 陳劍，康松濤，和彭湘洪.大劑量鹽酸氨溴索在心胸外科圍手術(shù)期應(yīng)用的臨床效果及安全性觀察［J］.中國醫(yī)師雜志，2013，15（4）：543－544.

［42］ 黃春，汪斌，向小勇，等.胸外科高齡患者應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索的臨床效果［J］.中華胸心血管外科雜志，2012，28（3）：171－173.

［43］ 紀勇，朱幸諷，鄭明峰，等.圍手術(shù)期應(yīng)用大劑量氨溴索降低開胸術(shù)后肺部并發(fā)癥的臨床研究［J］.中華胸心血管外科雜志，2013，29（1）：61－62.

［44］ 劉秋凡.大劑量沐舒坦在食管癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用觀察［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2013，19（15）：2302－2304.

［45］ 王延軍，麥子健.大劑量鹽酸氨溴索在食管癌圍手術(shù)期應(yīng)用的臨床研究［J］.延安大學學報（醫(yī)學科學版），2009，7（4）：44－45.

［46］ 張文山，蔡志仕，林涌，等.大劑量沐舒坦在高齡食管癌患者術(shù)后肺部并發(fā)癥防治中的應(yīng)用［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2012，31（12）：1101－1102.

［47］ 黃炯強，陳勁松，雷建，等.大劑量沐舒坦在預(yù)防老年大腸癌術(shù)后肺部并發(fā)癥中的作用［J］.中國老年學雜志，2012，32（1）：28－29.

［48］ 欒婷，臧彬.大劑量沐舒坦對高位頸椎損傷患者的療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2012，19（2）：116－117.

［49］ 張小娟，張昀.注射用鹽酸氨溴索配伍禁忌的研究進展［J］.中華現(xiàn)代護理雜志，2013，19（7）：862－864.

［50］ 佟冰渡，梁艷彩.注射用帕瑞昔布鈉與溴環(huán)己胺醇存在配伍禁忌［J］.中國實用護理雜志，2013，29（6）：9.

［51］ 孫建華，劉金榜，全勝利，等.鹽酸氨溴索注射液與注射用埃索美拉唑鈉存在配伍禁忌［J］.中國實用護理雜志，2013，29（2）：72.

［52］ 孫紅藍，宋怡.沐舒坦與注射用頭孢曲松鈉存在配伍禁忌［J］.中國醫(yī)藥指南，2013（20）：391－391.

［53］ 倪樂樂，池小月，王小麗，等.美羅培南和鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌［J］.護理實踐與研究，2013，10（4）：159.

［54］ 劉妍，賀子夏，張岑.沐舒坦與多種藥物存在配伍禁忌的研究進展［J］.中國實用護理雜志，2013，29（z1）：179.

［55］ 劉衛(wèi)珍，楊貴分，陳玉華.沐舒坦注射液與多種藥物存在配伍禁忌［J］.中國實用護理雜志，2013，29（3）：77.

［56］ 戴寧凰，陳偉，鄭中鋒，等.大劑量氨溴索在老年食管癌患者術(shù)后應(yīng)用的價值［J］.中國保健營養(yǎng)，2012，12（22）：5290.

［57］ Refai M，Brunelli A，Xiume F，etal.Short－term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：A randomized trial［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2009，35（3）：469－473.

［58］ 張程.鹽酸氨溴索預(yù)防胸部手術(shù)并發(fā)癥的效果觀察［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2009（11）：918－920.

［59］ Fegiz G.Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery：Double－blind Italian multicenter clinical study versus placebo［J］.Lung，1991，169（2）：69－76.

［60］ 陳雷，寇秋野，歐海燕，等.大劑量沐舒坦在合并COPD患者腹部手術(shù)術(shù)后的應(yīng)用［J］.醫(yī)學研究雜志，2009，38（6）：63－65.

［61］ 唐明貴，張軍偉，王紅陽，等.大劑量沐舒坦持續(xù)泵入在肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者肺葉切除術(shù)術(shù)后的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（27）：86－87.

［62］ 陳蘭平，張亞軍，施東輝，等.鹽酸氨溴索對體外循環(huán)心臟直視手術(shù)肺保護作用的臨床研究［J］.中國心血管病研究雜志，2005，3（3）：189－191.