程勇軍 趙晉華

東亞鉗蝎氯毒素在膠質(zhì)瘤靶向顯像與治療中的研究進(jìn)展

程勇軍 趙晉華

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的腫瘤，尤其是惡性膠質(zhì)瘤，具有高復(fù)發(fā)率和致死率的特點(diǎn)。因其侵襲性生長，目前采取的手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案療效欠佳。如何靶向顯像和治療膠質(zhì)瘤成為研究的重點(diǎn)。近年來，大量研究表明，作為氯毒素的類似物，東亞鉗蝎氯毒素能特異性地結(jié)合神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)的氯離子通道和基質(zhì)金屬蛋白酶2，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵潤生長和遷移。以東亞鉗蝎氯毒素為配體的生物結(jié)合物在膠質(zhì)瘤靶向顯像和治療中的研究越來越多。筆者將全面介紹東亞鉗蝎氯毒素的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及其在膠質(zhì)瘤靶向顯像與治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展，并總結(jié)其優(yōu)勢及在未來研究中所面臨的挑戰(zhàn)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；東亞鉗蝎氯毒素；氯毒素；靶向顯像；靶向治療

神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是惡性膠質(zhì)瘤，是最致命的原發(fā)性腦腫瘤之一。目前有效治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍然面臨巨大挑戰(zhàn)[1]。雖然可以通過手術(shù)完全切除腫瘤改進(jìn)患者的生存率，但是神經(jīng)外科醫(yī)師從健康的神經(jīng)組織中準(zhǔn)確定位和識別腫瘤組織非常困難[2]。此外，由于膠質(zhì)瘤具有特殊的快速滲透式增長方式和高侵襲性，導(dǎo)致其對放化療不敏感[1，3]。因此，迫切需要找到一種有效的方法來治療這種惡性疾病。近年來，蝎子毒素如氯毒素（chlorotoxin，CTX）及其類似物東亞鉗蝎氯毒素（Buthus martensii Karsch chlorotoxin，BmK CT）已被越來越多地應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的靶向顯像和治療研究中[4-5]。

CTX又稱TM-601，來源于以色列蝎，是一個由36個氨基酸組成、含4對二硫鍵的短鏈神經(jīng)毒素多肽[6]，可與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜上特異性表達(dá)的氯離子通道和上調(diào)表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）結(jié)合，從而抑制其生長和遷移[7-9]。此外，有研究表明，CTX還能抑制新生血管的生成，起到抗腫瘤生長的作用[10]。如今，CTX已經(jīng)通過臨床前期安全性試驗(yàn)，進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[11]。

目前，國內(nèi)購買CTX困難且價格昂貴，許多學(xué)者對從東亞鉗蝎中提純、篩選出的CTX類似物展開研究，其中，BmK CT是東亞鉗蝎中第1個純化出來的CTX類似物。之前，國內(nèi)學(xué)者許均華等[12]對CTX的結(jié)構(gòu)、功能及藥理研究作了比較有價值的綜述，本文首次重點(diǎn)介紹BmK CT的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制以及其在膠質(zhì)瘤靶向顯像與治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展，并且總結(jié)其優(yōu)勢及其在未來研究中的挑戰(zhàn)。

1 BmK CT的來源與化學(xué)結(jié)構(gòu)

東亞鉗蝎是一種廣泛分布于中國西北、韓國、外蒙古等東亞地區(qū)的蝎子，BmK CT在2000年被成功的純化出來[13]，編碼BmK CT，全長cDNA序列獲得克隆。BmK CT是一個由36個氨基酸組成、含4對二硫鍵的短鏈神經(jīng)毒素蛋白，與CTX有68%的同源性，其氨基酸序列為：MCGPCFTTDANMARKCRECC GGIGK CFGPQCLCNRI。隨后Fu等[14]為了更簡單有效地獲得BmK CT進(jìn)行了醫(yī)學(xué)研究，通過原核表達(dá)系統(tǒng)pExSecI表達(dá)獲得了重組BmK CT（recombinant BmK CT，rBmK CT），并且在雄性小白鼠體內(nèi)進(jìn)行了毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其半數(shù)致死量是4.3 mg/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一般的毒素半數(shù)致死量，可以安全地用于臨床中。

2 BmK CT的作用機(jī)制

2.1 離子通道

研究表明，離子通道功能的變化與膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長緊密相關(guān)[15-16]，而蝎毒素能夠影響Na+、K+、Ca2+和Cl-等多個離子通道的狀態(tài)[17]。2005年，楊銳等[18]首次對BmK CT的生物學(xué)功能進(jìn)行了鑒定，結(jié)果表明，BmK CT可以顯著抑制人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U-251細(xì)胞系）表面的氯離子通道電流，并且這種抑制作用在一定程度上是可逆的。隨后，F(xiàn)u等[19]利用人膠質(zhì)瘤細(xì)胞（SHG-44細(xì)胞系）進(jìn)行了膜片鉗實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明，BmK CT以電壓依賴性的方式特異性阻滯氯離子通道，隨著BmK CT濃度的增加，其阻滯率也越來越高（0.07 μmol/L和0.14 μmol/L的阻滯率分別為17.64%±3.06%和55.86%±2.83%）。

2.2 受體蛋白

為了確定BmK CT在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中潛在的靶向受體，F(xiàn)u等[20]將純化的BmK CT多肽植入大鼠體內(nèi)培養(yǎng)獲得相應(yīng)的BmK CT多克隆抗體，通過蛋白免疫印跡技術(shù)顯示這種毒素在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中特異性結(jié)合的兩種蛋白質(zhì)的分子質(zhì)量分別為35× 103和80×103，這些蛋白質(zhì)可作為與BmK CT相互作用的候選受體。Fu等[21]最新研究報道，BmK CT能明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌MMP-2前體（pro-MMP-2），同時降低MMP-2的活性。本課題組[22]采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測BmK CT對MMP2基因和蛋白表達(dá)水平的影響，結(jié)果表明，大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞（C6細(xì)胞系）經(jīng)BmK CT處理后，MMP2的mRNA表達(dá)未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但MMP2的分泌受到顯著抑制。

2.3 靜電效應(yīng)

在蝎毒素多肽和離子通道相互作用過程中，靜電效應(yīng)發(fā)揮著重要的作用[23]。為了探究靜電效應(yīng)，F(xiàn)u等[24]提出了BmK CT-MMP-2的催化結(jié)構(gòu)域復(fù)合模型（a model of BmK CT-MMP-2 catalytic domain complex）。研究中通過將氨基酸殘基K和R替換成疏水性的氨基酸殘基A而獲得BmK CT的4種變異體，包括BmK CTR14K15AA、BmK CTR17A、BmK CTK25A和BmK CTR35A。明膠酶譜分析顯示，BmK CT及其變異體均能抑制MMP-2的表達(dá)，從而降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移率，其中BmKCT、BmK CTK25A、BmK CTR35A比BmK CTR14K15AA、BmK CTR17A的抑制能力強(qiáng)。通過測定各個結(jié)構(gòu)域的總能量顯示，BmK CT-MMP-2、BmK CTK25AMMP-2、BmK CTR35A-MMP-2的催化結(jié)構(gòu)域比BmK CTR14K15AA MMP-2、BmK CTR17A MMP-2的結(jié)構(gòu)域更穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)更緊密。因此，前3者抑制細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的能力比后兩者強(qiáng)。

3 BmK CT在膠質(zhì)瘤靶向顯像與治療中的應(yīng)用

3.1 BmK CT的單獨(dú)應(yīng)用

隨著蝎毒素生物學(xué)功能被越來越廣泛地揭示，Wang等[25]首次在體內(nèi)外的應(yīng)用研究中證明了BmK毒素能促進(jìn)U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤的生長。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，給予濃度10 mg/ml的BmK毒素能明顯促進(jìn)U251細(xì)胞凋亡，而對BEL7404人肝癌細(xì)胞和中國倉鼠CHOC400卵巢細(xì)胞的生長無影響。在裸鼠皮下荷瘤模型中，治療組（給予BmK毒素20 mg/kg）的腫瘤大小和重量均明顯小于對照組（給予生理鹽水20 mg/kg），分別約為對照組的1/8和1/2。2007年，F(xiàn)u等[19]進(jìn)行的體外研究表明，BmK CT明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，其抑制能力與濃度相關(guān)，其半抑制濃度接近0.28 μmol/L。同時也證明了BmK CT對正常腦組織細(xì)胞無不良反應(yīng)。免疫組化實(shí)驗(yàn)提示，BmK CT主要分布在正常小鼠的腦、肢體肌肉、心肌等器官組織中。綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BmK CT融合蛋白在裸鼠模型中能夠抑制膠質(zhì)瘤的增殖和遷移，為膠質(zhì)瘤的醫(yī)學(xué)診斷和治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2 BmK CT與131I

2010年至2011年，本課題組[26-27]建立了用131I標(biāo)記BmK CT的方法并用于對腦膠質(zhì)瘤裸鼠模型中的腫瘤進(jìn)行顯影。間接標(biāo)記法獲得的131I-BmK CT放射化學(xué)純度達(dá)94%，總產(chǎn)率為35%。體外實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)BmK CT的濃度為0.2 mg/ml時對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制率為90.5%，濃度為2 μg/ml時抑制率為60.5%，當(dāng)131I-BmKCT放射性濃度為1.85 MGq/ml（濃度小于2 μg/ml）時抑制率為71.2%，131I-BmK CT抑制細(xì)胞增殖和生長能力優(yōu)于未標(biāo)記的BmK CT，流式細(xì)胞儀分析131I-BmK CT主要將細(xì)胞阻滯在S期。SPECT分析表明，131I-BmK CT可在裸鼠體內(nèi)腫瘤處聚集。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，131I-BmK CT可作為體內(nèi)診斷腦膠質(zhì)瘤的顯影劑和靶向治療藥物。

3.3 BmK CT與谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）

2010年，F(xiàn)an等[28]通過C6大鼠模型進(jìn)行了BmK CT抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移、組織分布及代謝動力學(xué)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組GST與BmK CT或CTX的生物結(jié)合物（GST-BmK CT或GSTCTX）對腫瘤生長的抑制率明顯高于生理鹽水對照組或單純GST處理組，GST-BmK CT的抑制率可高達(dá)86%；同時GST-BmK CT和GST-CTX實(shí)驗(yàn)組在肺部病灶區(qū)的腫瘤轉(zhuǎn)移率分別為38%和25%，而對照組轉(zhuǎn)移率為75%。利用131I或熒光染料Cy5.5標(biāo)記BmK CT及CTX，然后檢測二者在大鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布，結(jié)果表明，腫瘤組織內(nèi)GST-BmK CT的ID%/g自注射后30 min至180 min增長了5.62倍，GST-CTX增長了6.34倍；而生理鹽水和GST處理組僅分別增長了1.07倍和1.29倍。實(shí)驗(yàn)組信號強(qiáng)度明顯高于對照組。上述研究表明，GSTBmK CT和GST-CTX能選擇性地結(jié)合膠質(zhì)瘤組織。

3.4 BmK CT與氯化鋰

近期有研究發(fā)現(xiàn)，糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）在膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用[29]，而作為GSK-3抑制劑的氯化鋰用于臨床治療雙相情感障礙疾病已幾十年。Fu等[21]嘗試著將BmK CT和氯化鋰聯(lián)合用于治療高惡性程度的膠質(zhì)瘤，結(jié)果表明，聯(lián)合使用BmK CT，一方面可以降低氯化鋰用于治療的藥物濃度，避免單獨(dú)使用高濃度的氯化鋰造成的不良反應(yīng)；另一方面起到了協(xié)同作用的效果。聯(lián)合使用10 mmol/L氯化鋰和0.56 μmol/L BmK CT對膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長的抑制作用與單獨(dú)使用20 mmol/L氯化鋰的抑制作用相當(dāng)，并且前者的抑制可被逆轉(zhuǎn)，后者則不能，表明前者的方法比后者更有安全性，降低了腫瘤治療帶來的不良反應(yīng)。

3.5 BmK CT與納米材料

應(yīng)用納米材料作為基因、藥物、顯像劑等載體已成為研究的熱點(diǎn)。2012年，F(xiàn)u等[30]將光學(xué)顯像探針熒光納米鉆（fluorescent nanodiamonds，F(xiàn)ND）與BmK CT結(jié)合，成功研制了膠質(zhì)瘤靶向多功能探針FND-BmK CT。研究中使用共聚焦顯微鏡檢測發(fā)現(xiàn)，與單純FND處理的對照組相比，F(xiàn)ND-BmK CT處理的實(shí)驗(yàn)組中細(xì)胞內(nèi)的FND熒光信號明顯高于前者，劃痕愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，F(xiàn)ND-BmK CT可顯著地抑制腫瘤細(xì)胞的遷移能力。FND-BmK CT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)為臨床更有效地治療膠質(zhì)瘤提供了可能與方向。

3.6 BmK CT與基因

基因治療已成為治療腦膠質(zhì)瘤的新策略，腺病毒（adenovirus，Ad）介導(dǎo)的細(xì)胞毒性表達(dá)基因是基因治療腦膠質(zhì)瘤的有效輔助方法[31]。2013年，Du等[32]通過兩步生物結(jié)合法，先將BmK CT與穿梭載體pShuttle-IRES-hrGFP-2鏈接，然后與腺病毒載體pAdEasy-1結(jié)合，最終獲得了腺病毒與BmK CT的結(jié)合物，簡稱Ad-BmK CT。此結(jié)合物在轉(zhuǎn)運(yùn)BmK CT過程中與MMP-2和（或）pro-MMP-2作用，避免了BmK CT融合蛋白的免疫排斥和降解。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明，Ad-BmK CT明顯抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長和侵襲。同年，同課題組[33]構(gòu)建了由質(zhì)粒pEGFP-N1介導(dǎo)的BmK CT表達(dá)系統(tǒng)，結(jié)果顯示，pEGFP-N1-BmK CT能明顯抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，這為基因治療膠質(zhì)瘤提供了有效的途徑。

4 小結(jié)

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物由于缺乏對腫瘤細(xì)胞的選擇性，不良反應(yīng)很大，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，正常細(xì)胞也被損傷，給患者造成危害，從而影響了患者的生活質(zhì)量。同時由于血腦屏障的存在，許多可以用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不能到達(dá)靶組織發(fā)揮應(yīng)有的療效，從而延誤了患者的病情。因此尋找新型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)己成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。根據(jù)目前的研究結(jié)果，BmK CT作為膠質(zhì)瘤靶向顯像與治療的理想配體具有以下優(yōu)勢：①分子質(zhì)量小、化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定緊密；②人工合成可行性高；③絡(luò)氨酸殘基容易與放射性核素及其他分子結(jié)合；④體內(nèi)代謝慢，供研究者進(jìn)行顯像與治療的時間充足；⑤特異地與膠質(zhì)瘤結(jié)合，而與正常組織細(xì)胞不結(jié)合；⑥抗腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移。但應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的診斷和治療還需要進(jìn)行大量工作：優(yōu)化標(biāo)記方法的合成產(chǎn)率偏低，標(biāo)記過程復(fù)雜；建立原位腦膠質(zhì)瘤模型探究顱內(nèi)腫瘤是否攝取BmK CT及攝取程度；進(jìn)行長期的安全性檢測；如何減少肝臟顯像的高本底，優(yōu)化腫瘤顯像效果。

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Development of research in targeting image and therapy of gliomas using Buthus martensii Karsch chlorotoxin

Cheng Yongjun,Zhao Jinhua.Department of Nuclear Medicine,Shanghai General Hospital, Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China

Zhao Jinhua,Email：zhaojinhua1963@126.com

Gliomas,especially malignant gliomas,are the most common primary brain tumors associated with high recurrence rate and significant mortality.The combination of surgery and radiochemotherapy is the best treatment for them nowadays.However,due to their biological characteristics of invasive growth,they do not respond well to traditional therapy.How to target the tumor in situ,and inhibit tumor cell proliferation and invasion is the key for study.In recent years,many studies have demonstrated that Buthus martensii Karsch chlorotoxin（BmK CT）,an important chlorotoxin-like peptide,specifically inhibited glioma cells growth and metastasis as a blocker of the chloride ion channel and matrix metallopro-teinase-2（MMP-2）.The bioconjugates of BmK CT with other molecules have played an increasing role in targeted imaging and treatment of gliomas.In this review,its source,chemical structure and mechanisms will be provided.Besides,advantages and challenges in the use of BmK CT as a specific agent for imaging and theranostic applications in gliomas will be addressed.

Glioma;Buthus martensii Karsch chlorotoxin;Chlorotoxin;Targeted imaging; Targeted therapy

2014-11-15）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.008

國家自然科學(xué)基金（81171368，812111366，81301245）

200080，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

趙晉華（Email：zhaojinhua1963@126.com）