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      庫普弗細(xì)胞極化改變在慢性肝臟疾病中的作用

      2015-03-20 21:43:46羅雯靜
      國際消化病雜志 2015年4期
      關(guān)鍵詞:性反應(yīng)表型極化

      羅雯靜 華 靜

      巨噬細(xì)胞是機(jī)體免疫防御機(jī)制中的重要成分,在天然免疫和適應(yīng)性免疫中具有重要的調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬、抗原遞呈和分泌細(xì)胞因子等功能,通過觸發(fā)免疫-炎性反應(yīng)清除病原微生物與衰老細(xì)胞,并誘發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,促進(jìn)損傷組織的修復(fù)和重塑,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

      巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性和多功能性,在體內(nèi)外不同微環(huán)境的影響下可分化出不同表型并表現(xiàn)出功能上的差異,這種現(xiàn)象稱為極化。巨噬細(xì)胞極化改變在炎性反應(yīng)、腫瘤及代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用[1]。

      巨噬細(xì)胞廣泛存在于全身各種組織中,肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞即庫普弗細(xì)胞(KC)是維持肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)對病理改變的重要成分,以其表型的可塑性和功能的多樣性參與各種慢性肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

      1 巨噬細(xì)胞的極化改變及調(diào)控機(jī)制

      1.1 巨噬細(xì)胞極化的特點(diǎn)

      早期研究發(fā)現(xiàn),干擾素-γ(IFN-γ)伴或不伴微生物刺激[如脂多糖(LPS)]或細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)]可激活巨噬細(xì)胞,而白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-13等細(xì)胞因子是巨噬細(xì)胞的抑制劑,抑制巨噬細(xì)胞活化及其吞噬能力和抗原遞呈功能。然而近年來研究發(fā)現(xiàn),IL-4和IL-13并非抑制巨噬細(xì)胞活化,而是誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的另一條活化通路,稱為巨噬細(xì)胞的替代性活化。另外,免疫復(fù)合物(IC)聯(lián)合LPS或白細(xì)胞介素-1受體(IL-1R)的配體、IL-10、糖皮質(zhì)激素等亦可引發(fā)巨噬細(xì)胞的替代性活化。效仿Th1/Th2細(xì)胞的分類方式,通過經(jīng)典途徑活化的巨噬細(xì)胞稱為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(即M1型巨噬細(xì)胞),而通過替代性通路活化的巨噬細(xì)胞稱為替代性活化的巨噬細(xì)胞(即 M2型巨噬細(xì)胞)。M2型巨噬細(xì)胞根據(jù)刺激物不同可進(jìn)一步分類:由IL-4或IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞稱為M2a型;由IC和Toll樣受體(TLR)或IL-1R配體誘導(dǎo)產(chǎn)生的稱為M2b型;由IL-10和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的稱為 M2c型[2]。

      巨噬細(xì)胞的極化功能狀態(tài)是連續(xù)的,M1型和M2型極化代表了巨噬細(xì)胞連續(xù)的功能狀態(tài)的兩個(gè)極端。M1型巨噬細(xì)胞一般具有IL-12highIL-23highIL-10low表型,表達(dá)趨化因子CXCL9和CXCL10,能生成各種效應(yīng)分子(活性氧和氮中間體)和炎性因子(IL-1β、TNF、IL-6),參與 Th1型應(yīng)答,具有殺傷微生物和腫瘤細(xì)胞的作用。M2型巨噬細(xì)胞一般具有IL-12lowIL-23lowIL-10high表型,表達(dá)趨化因子CCL17、CCL22和CCL24,具有高效的吞噬活性,高表達(dá)清道夫受體、甘露糖和半乳糖受體,參與Th2型應(yīng)答,具有清除寄生蟲感染、促進(jìn)組織重塑、血管生成、腫瘤進(jìn)展和免疫調(diào)節(jié)的作用[3]。

      不同極化類型的巨噬細(xì)胞在營養(yǎng)物質(zhì)代謝中具有不同的表現(xiàn)。在氨基酸代謝中,M1型巨噬細(xì)胞利用誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)催化L-精氨酸為活性氮中間體,M2型巨噬細(xì)胞上調(diào)精氨酸酶-1(Arg-1)的活性,催化L-精氨酸為鳥氨酸和多胺類。在糖代謝中,M1型巨噬細(xì)胞參與糖酵解途徑,M2型巨噬細(xì)胞則利用氧化磷酸化途徑。在脂代謝中,M1型巨噬細(xì)胞下調(diào)脂肪酸氧化相關(guān)基因,M2型巨噬細(xì)胞則上調(diào)這些基因[4]。

      1.2 巨噬細(xì)胞的極化調(diào)控機(jī)制

      近年來,隨著人們對轉(zhuǎn)錄組學(xué)、轉(zhuǎn)基因?qū)W的不斷研究,對巨噬細(xì)胞極化和可塑性的分子機(jī)制有了更深入的認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn),信號分子、轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白修飾以及miRNA等對巨噬細(xì)胞的極化及可塑性均有重要的調(diào)控作用。參與巨噬細(xì)胞極化的重要的轉(zhuǎn)錄因子包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、核因子-κB(NF-κB)、干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)以及過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)等。NF-κB與M1型巨噬細(xì)胞的活化相關(guān),可調(diào)節(jié) TNF-α、IL-1β、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、IL-6和IL-12p40等炎性因子的表達(dá)[1]。IFN和 TLR通過STAT-1促進(jìn) M1型極化,IL-4 和IL-13通 過 STAT-6以 及IL-3 通 過STAT-5促進(jìn) M2型極化,IL-10通過STAT-3促進(jìn)M2型極化[3]。IRF-5和IRF-8參與調(diào)節(jié) M1型基因轉(zhuǎn)錄,IRF-4參與調(diào)節(jié) M2型基因轉(zhuǎn)錄[5]。IFN-γ可協(xié)同TLR的刺激,上調(diào)SOCS-1和SOCS-3,分別抑制 STAT-1 和 STAT-3 的 活 性[6-7]。SOCS-2 和SOCS-3分別是M1型和M2型巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)因子[8]。PPAR 通 過 干 擾 激 活蛋 白-1(AP-1)/NF-κB信號通路表現(xiàn)出抗炎活性,其中PPAR-γ和PPAR-δ是巨噬細(xì)胞M2型活化所必需的[9]。

      近年來的研究逐漸認(rèn)識到表觀遺傳修飾對巨噬細(xì)胞極化的影響。IL-4可上調(diào)組蛋白去甲基化酶JMJD3,減少M(fèi)2型基因啟動(dòng)子H3K27的甲基化而激活轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)M2型基因的表達(dá)并抑制M1型基因的表達(dá)。此外,JMJD3亦可通過誘導(dǎo)IRF-4的表達(dá)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M2型極化[10]。miRNA主要參與巨噬細(xì)胞極化的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。miRNA let-7c的過度表達(dá)通過影響轉(zhuǎn)錄因子C/EBP-δ促進(jìn) M2型并抑制 M1型巨噬細(xì)胞極化[11],miR-19a-3p的表達(dá)也可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化[12]。

      2 KC極化改變在慢性肝臟疾病中的作用

      KC主要位于門靜脈周圍的肝竇狀隙,亦可遷移至Disse間隙。KC是肝臟內(nèi)天然免疫和適應(yīng)性免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細(xì)胞。KC在肝臟內(nèi)的特殊解剖位置賦予其獨(dú)特的功能表型,既能作為肝臟內(nèi)防御外來細(xì)菌、病毒侵襲的首要防御線,又可避免過度炎性-免疫反應(yīng)以維持肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。目前研究已發(fā)現(xiàn)KC可能存在不同的亞群,并在特定的微環(huán)境下發(fā)揮截然不同的功能(即促炎或抗炎作用),這種“雙刃劍”作用提示KC存在異質(zhì)性以及基于微環(huán)境改變的表型轉(zhuǎn)換潛能。

      2.1 KC極化改變與非酒精性脂肪性肝病

      Th1型應(yīng)答在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相關(guān)的系統(tǒng)性輕度炎性反應(yīng)中占重要地位,促進(jìn)了KC的M1型活化。Maina等[13]通過蛋氨酸-膽堿缺乏(MCD)飲食誘導(dǎo)的小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟表現(xiàn)為脂肪變性和炎性反應(yīng),從中分離的KC的M1型極化標(biāo)志物表達(dá)升高,而M2型標(biāo)志物表達(dá)無明顯改變。另有研究發(fā)現(xiàn)KC的M1型活化在肝臟異常脂質(zhì)代謝中發(fā)揮直接作用,而KC的消除可預(yù)防肝臟脂肪變性和胰島素抵抗[9]。Wan等[14]通過 NAFLD小鼠模型證實(shí)了M2型KC釋放的IL-10可促進(jìn)M1型KC細(xì)胞凋亡,提示在NAFLD中KC M1/M2型的平衡依賴于M2型KC對M1型KC的抑制作用,因此一旦這種作用減弱將促進(jìn)M1型占主導(dǎo)地位。

      大量研究表明,以PPAR為代表的核受體超家族參與調(diào)節(jié)KC極化及其介導(dǎo)的肝臟脂肪變性和炎性反應(yīng)。有研究通過肝臟脂肪變性伴胰島素抵抗的小鼠模型發(fā)現(xiàn),PPAR-γ的活化可抑制M1型KC表達(dá)iNOS、IL-6、COX-2以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等炎性因子,指出 PPAR-γ和 PPAR-β/δ與IL-4和IL-13協(xié)同刺激M2型KC極化。研究還證實(shí)了PPAR-δ缺失的小鼠KC的M2型相關(guān)基因表達(dá)水平降低[9]。另外,Mandal等[15]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過KC的M2型極化預(yù)防小鼠NASH的進(jìn)展,其機(jī)制可能是脂聯(lián)素激活PPAR-α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-Ⅰ(CPT-Ⅰ),促進(jìn)線粒體脂肪酸的β-氧化。

      2.2 KC極化改變與酒精性肝病

      Louvet等[16]研究表明,酒精性肝?。ˋLD)小鼠模型中KC表現(xiàn)為M1/M2混合型。乙醇可直接誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生具有M1型特點(diǎn)的促炎介質(zhì),包括細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6及趨化因子 CCL3和 CCL4,從而促進(jìn)KC的M1型活化;乙醇攝入也提高了肝臟KC的M2型標(biāo)志物表達(dá),如Arg-1、甘露糖受體C2(Mrc2)和CD163;而大麻素受體2(CB2)使肝臟KC的M1/M2平衡主要偏向M2型應(yīng)答,并減緩乙醇誘導(dǎo)的脂肪肝的進(jìn)展。另外,Lee等[17]通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)M1和M2型KC相關(guān)的受體和細(xì)胞因子均參與了酒精性肝炎(AH)的進(jìn)展。

      2.3 KC極化改變與肝纖維化

      Ramachandran等[18]闡述了KC極化改變在肝纖維化演變過程中的雙重作用。在肝纖維化啟動(dòng)的早期炎性反應(yīng)期,KC主要表現(xiàn)為M1型,高表達(dá)趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和炎性因子TNF-α、IL-12β、IL-6、IL-10,促進(jìn)局部炎性反應(yīng),導(dǎo)致肝臟損傷;而在肝纖維化的形成和逆轉(zhuǎn)過程中M2型KC發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)作用。在肝纖維化形成過程中,KC在M2型極化信號IL-13的作用下,通過 MMP9誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的產(chǎn)生和活化,進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞(HSC),促進(jìn)間質(zhì)纖維膠原的合成,導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中,KC產(chǎn)生間質(zhì)膠原酶(MMP1、MMP2、MMP8、MMP9和MMP13)降解細(xì)胞外基質(zhì),招募和/或活化其他膠原酶分泌細(xì)胞,吞噬細(xì)胞碎片,調(diào)節(jié)纖維化的消減和逆轉(zhuǎn)。此外,Murray等[19]的研究結(jié)果顯示,M2型KC也可通過抑制抗原特異性CD4+Th2型細(xì)胞應(yīng)答而減緩肝纖維化的進(jìn)展。

      2.4 KC極化改變與原發(fā)性肝細(xì)胞癌

      大量研究表明,原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)浸潤及其M2樣極化。TAM可促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移,并具有一定的抵抗免疫損傷和介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抗凋亡的功能,與HCC的不良預(yù)后密切相關(guān)。Capece等[20]研究表明,TAM可通過分泌促血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、TGF-β、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血管生成趨化因子促進(jìn)腫瘤血管生長。另外,TAM分泌大量間質(zhì)膠原酶MMP2和MMP9,可溶解細(xì)胞外基質(zhì)并破壞基底膜的完整性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移和組織重塑。Shirabe等[21]發(fā)現(xiàn),在巨噬細(xì)胞及HCC細(xì)胞的體外共培養(yǎng)基的上清液中可檢測到Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量增加,且部分可被抗IL-10抗體拮抗。另有研究表明KC可表達(dá) PD-L1(B7-H1),抑制腫瘤特異性 T 細(xì)胞免疫。以上研究提示在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中,TAM具有一定的抵抗免疫損傷的作用。此外,He等[22]認(rèn)為 TAM 可通過 NF-κB調(diào)節(jié)IL-6的分泌,后者通過STAT-3途徑介導(dǎo)HCC細(xì)胞抗凋亡機(jī)制,使腫瘤細(xì)胞免受凋亡威脅。

      3 總結(jié)

      巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性和異質(zhì)性,在不同的微環(huán)境信號作用下可極化為不同的表型,主要為經(jīng)典活化的M1型和替代活化的M2型,在生理和病理?xiàng)l件下表現(xiàn)功能的多樣性。肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞KC在各種慢性肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中經(jīng)歷表型的可塑性和功能的多樣性。KC主要以M1型極化狀態(tài)參與NAFLD的肝臟脂肪變性和炎性反應(yīng);在ALD發(fā)生發(fā)展過程中,長期慢性乙醇攝入可提高KC的M1/M2型標(biāo)志物的表達(dá);在肝纖維化的形成和逆轉(zhuǎn)過程中M2型KC發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用;浸潤于HCC微環(huán)境中的TAM則表現(xiàn)為M2樣表型,與腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲密切相關(guān)。目前關(guān)于KC在慢性肝臟疾病中的表型-功能改變的機(jī)制的研究正逐步深入,闡明KC在肝臟生理和病理?xiàng)l件下表現(xiàn)的可塑性和多樣性的分子機(jī)制將對創(chuàng)新性診療手段的發(fā)展起到積極作用,通過合理干預(yù)某些關(guān)鍵步驟,對極化的KC再定向可能是某些慢性肝臟疾病治療策略發(fā)展的新角度。

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