陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學?？?，湖北 宜昌 443003)

甲狀腺相關(guān)性眼病的發(fā)病機制及治療進展

陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學?？?，湖北 宜昌 443003)

格雷夫斯病(GD)是一種由于促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體增多而引起甲狀腺功能亢進的自身免疫性疾病。甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)是GD最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，如眼瞼退縮、眼球突出、視神經(jīng)受累等。目前國內(nèi)外學者對TAO關(guān)注較多，本文主要對TAO發(fā)病機制及治療新進展進行簡要綜述。

格雷夫斯??；甲狀腺相關(guān)性眼??；發(fā)病機制；治療

甲狀腺相關(guān)性眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺病相關(guān)的自身免疫性疾病，具體發(fā)病機制正處于研究中[1]。過去半個世紀TAO治療方式主要有糖皮質(zhì)激素治療、眼眶放射治療和眶減壓手術(shù)。近年來發(fā)現(xiàn)，新的免疫制劑可能比傳統(tǒng)治療方法更為有效。例如，B淋巴細胞單抗、腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑[2]。本文將對TAO發(fā)病機制及治療手段做一綜述。

1 TAO發(fā)病機制

TAO早期的改變主要是淋巴細胞浸潤和氨基葡聚糖(GAG)的沉積，晚期則為眼球后組織纖維化，目前認為這是多種因素相互作用的結(jié)果。

1.1 環(huán)境因素 研究表明，吸煙是其非常重要的危險因素，可致病情嚴重程度增加。一方面，吸煙將導致TAO放射性碘治療后的病情惡化，另一方面，還會減弱免疫抑制的療效[3]。目前吸煙導致TAO的發(fā)病可能的原因包括：(1)直接作用眼眶組織；(2)促使成纖維細胞增殖；(3)抑制T細胞的活性[1，4]。

1.2 遺傳因素 TAO的發(fā)病具有遺傳易感性。人類白細胞抗原(HLA)與TAO發(fā)病有關(guān)。研究提示[4]，HLA-DR3和B8的多態(tài)性與TAO發(fā)病相關(guān)，同時，HLA-B35、B54、DR4和DQ4可能是嚴重TAO的抗性標志。此外，CTLA-4與TNF-α基因的多態(tài)性同樣參與了此過程[4]。最新研究發(fā)現(xiàn)SOCS3基因的多態(tài)性亦與TAO的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?？傊?，TAO的發(fā)病具有很強的遺傳傾向，但其具體作用尚不明確，有待今后進一步的研究。

1.3 免疫機制 在機體免疫耐受狀態(tài)被打破時，自身反應性T、B細胞會對自身產(chǎn)生一系列炎性反應，大量的脂肪堆積于眶周間隙，引起眼外肌纖維化，由此導致組織結(jié)構(gòu)改變，最終產(chǎn)生甲狀腺相關(guān)性眼病[5]。

1.3.1 T、B淋巴細胞 TAO患者在炎癥階段的特征為大量炎癥細胞浸潤，如肥大細胞、巨噬細胞及淋巴細胞。研究表明，CD4+T淋巴細胞通過識別自身抗原并與其結(jié)合而被激活，產(chǎn)生各種細胞因子和粘附分子，并激活CD8+T淋巴細胞或B細胞，最終產(chǎn)生各種自身抗體[1]。此外，T淋巴細胞還能通過刺激成纖維細胞和GAG的分泌來參與該病的發(fā)生發(fā)展[6]。最新研究還發(fā)現(xiàn)Treg細胞免疫抑制功能的降低可能是促使Graves眼病發(fā)生的另一個重要因素。Th17細胞也可能參與了Graves眼病的發(fā)生與發(fā)展，Th17細胞本身及其相關(guān)細胞因子很可能是評估GO患者病情活動性的新指標[7]。辛夢等[8]通過檢測CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在Graves眼病患者外周血中的表達水平，發(fā)現(xiàn)Graves眼病患者外周血中CD4+CD25+Treg細胞在淋巴細胞中所占的比例降低，這提示存在自身免疫調(diào)節(jié)紊亂。機體細胞免疫抑制受損可能是其重要機制，這對該疾病的免疫學治療提供了新線索?？傊琓reg/ Th17平衡的破壞可能參與Graves眼病的發(fā)病。

1.3.2 細胞因子及粘附分子 趨化因子和粘附分子(如ICAM-1)介導了T、B淋巴細胞進入眼部組織的過程[1]。研究者已發(fā)現(xiàn)眶后結(jié)締組織的成纖維細胞呈強免疫活性。TAO患者球后組織中檢測到有大量單核細胞浸潤，并存在IL-α、IFN-γ和TNF-α等細胞因子。說明這些細胞因子在TAO患者的病理發(fā)展過程中起到了重要作用：(1)誘導表達參與自身免疫反應的分子(如ICAM-1)；(2)刺激成纖維細胞(OF)分泌GAG[9]。

1.4 病理機制 研究表明，OF廣泛分布于球后結(jié)締組織和眼肌膜中，且高表達CD40分子。CD40可與T細胞表面的CD40L結(jié)合并激活T細胞，促進促炎性細胞因子的表達，從而導致炎癥反應和透明質(zhì)酸的產(chǎn)生[4]。TAO患者眼部脂肪組織的增加可直接導致眼壓增高、眼球突出，并可分泌多種細胞因子和生長因子等，進一步參與TAO的發(fā)生和發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)和 CCAATT增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)在脂肪細胞的分化過程中起正向調(diào)節(jié)作用。PPAR激動劑對眶內(nèi)成纖維細胞脂肪化起促進作用，而PPAR拮抗劑可抑制脂肪細胞的形成，這可能為TAO的治療提供新的思路和靶點[10]。

2 TAO治療新進展

TAO的治療的主要目的是緩解眼部不適等臨床表現(xiàn)。治療手段主要包括：一般支持治療、糖皮質(zhì)激素治療、眼眶放射治療、手術(shù)治療及其他藥物治療。

2.1 一般支持治療 TAO患者應糾正日常生活中的相關(guān)危險因素，特別是戒煙[3]。盡管糖皮質(zhì)激素可改善炎癥性的癥狀，但卻不能減少TAO患者疾病的進展風險。此外，人工淚液治療對干眼和角膜暴露的患者同樣也非常有幫助[4]。復視可以用單眼遮蓋的方法治療。眼瞼退縮可以通過臨時肌肉注射毒桿菌毒素得到緩解[11-12]。

2.2 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素是治療TAO最常用的藥物。然而，其精確的藥物劑量，用藥持續(xù)時間及給藥途徑等仍然存在許多爭議[3]。在大多數(shù)情況下皮質(zhì)類固醇用于活動期中至重度的TAO和甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)病變患者。與口服糖皮質(zhì)激素相比，靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素副作用較少，且在復視和眼球突出方面的療效較好。但是糖皮質(zhì)激素的應用勢必會引起一些不良反應，如血壓升高、血糖升高等，甚至引起死亡。因此患者必須在嚴密監(jiān)測下并權(quán)衡風險與療效。目前口服潑尼松為主要的給藥方式，雖然取得了一定的療效，但周期長、不良反應多，并且經(jīng)常導致治療失敗。一直以來，如何在取得良好療效的同時避免嚴重不良反應的發(fā)生是應用糖皮質(zhì)激素治療TAO的難題。

2.3 眼眶放射治療 眼眶放射治療(ORT)對于TAO患者的總緩解率可以達到60%，但關(guān)于ORT在TAO中的作用仍有許多爭議[3]。在一般情況下，ORT可以緩解眼球運動，但不能改變突眼程度和減少病情進展的風險。對于眼眶放射治療的持續(xù)時間和劑量存在一定爭議，研究者比較了低劑量和高劑量ORT在半個月的治療期內(nèi)的療效，發(fā)現(xiàn)兩者差異無統(tǒng)計學意義[13]。在另一項試驗研究中，低劑量治療2個半月后大部分TAO患者的癥狀得到了改善。ORT是相對安全的方法，但對嚴重高血壓和糖尿病的患者并不適用。此外，白內(nèi)障的形成也可能與ORT相關(guān)[3]。

2.4 手術(shù)治療 病情穩(wěn)定的非活動期(纖維化期)TAO患者可以采用手術(shù)治療(眶減壓術(shù)，眼瞼退縮和斜視矯正術(shù)等)?；顒悠赥AO患者易出現(xiàn)重癥眼眶炎癥，嚴重突眼導致角膜暴露，以及難治行青光眼和甲狀腺機能障礙性視神經(jīng)病變，同樣也要進行眶減壓術(shù)[3]。多個研究已經(jīng)證明眼眶減壓術(shù)可以維持甚至改善視神經(jīng)病變患者的視力。Soares-Welch等[14]研究了215例(344眼)視神經(jīng)病變患者，經(jīng)手術(shù)后205眼視力變低，110眼(54%)視力有大于3行提高，只有8眼(2%)視力更差。

2.5 其他藥物治療 當高劑量糖皮質(zhì)激素同樣不能取得良好效果時可以應用環(huán)孢素A和糖皮質(zhì)激素。但這類藥物有較大的副作用，如白細胞減少，肝、腎毒性，限制了臨床應用[3]。單克隆抗體利妥昔單抗等新的免疫抑制劑的應用也在臨床觀察中[2，15]。胡瀟豪等[16]相關(guān)研究證實了新型免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)治療TAO療效優(yōu)于潑尼松，且不良反應較少。這種聯(lián)合療法對單藥治療無效者及復發(fā)者有效。梁怡等[17]同樣證實了免疫抑制劑來氟米特在治療TAO方面的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤。代永紅等[18]還探討了免疫抑制劑沖擊療法對TAO的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑沖擊治療對TAO安全且有效。除此之外，生長抑素受體在球后淋巴細胞和成纖維細胞中亦有表達，生長抑素類似物可通過與細胞表面的受體結(jié)合抑制淋巴細胞的增殖及活化，抑制IFN-γ、IL-1、TNF-α等細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞生成IGF和GAG，因此可能在TAO的治療中發(fā)揮作用[19]。目前成功構(gòu)建的抑制小鼠CD4+T細胞AHNAK1基因表達的AHNAK1 shRNA的慢病毒，它具有抑制T細胞分泌IFN-γ、IL-2和IL-1β的作用，能夠有效抑制甲狀腺眼病的發(fā)生發(fā)展[20]。另外，硒這種微量元素，在炎性反應和免疫調(diào)節(jié)中起到了重要作用[21]。硒的這種抗氧化、抗炎作用可能成為TAO潛在的治療措施。

綜上所述，遺傳環(huán)境因素、免疫細胞及細胞因子、OF等在TAO的發(fā)病機制中均起著重要作用。治療手段上除了傳統(tǒng)的方法外，近年來針對TAO的新型免疫抑制劑帶來了新的突破，但由于仍然處于臨床使用的初級階段，其臨床最佳用量及有關(guān)不良反應還需進一步闡明。但隨著TAO的分子和免疫學機制研究不斷深入，更為有效安全的聯(lián)合治療方案一定會出現(xiàn)。

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Recent progress on the treatment and pathogenesis of thyroid associated ophthalmopathy.

CHEN Li-hua.Department of Optometry,Yichang Central People's Hospital,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Graves'disease(GD)is an autoimmune disease caused by the increased antibodies of thyroid stimulating hormone receptor.Thyroid associated ophthalmopathy(TAO)is the most common GD manifestations,including lid retraction,conjunctival hyperemia and edema,movement disorders and proptosis,as well as diplopia.TAO is currently more concerned by domestic and foreign scholars.In this review,we focused on the recent progress on the treatment and pathogenesis of TAO.

Graves disease(GD);Thyroid associated ophthalmopathy(TAO);Pathogenesis;Treatment

R77

A

1003—6350（2015）24—3668—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1322

2015-04-18)

國家自然科學基金（編號：81170133、81200088、81470387）

陳麗華。E-mail:yichangyangjian@163.com