李沁宇 楊大剛(貴陽醫(yī)學(xué)院204級研究生 貴州貴陽550004;2貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 貴州貴陽550004)
免疫營養(yǎng)及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
李沁宇1楊大剛2#(1貴陽醫(yī)學(xué)院2014級研究生 貴州貴陽550004;2貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 貴州貴陽550004)
免疫營養(yǎng);免疫營養(yǎng)素;營養(yǎng)支持
在外科營養(yǎng)發(fā)展早期,營養(yǎng)支持多注重于對能量和基本營養(yǎng)物質(zhì)的供給,隨著研究的不斷深入,人們認(rèn)識到營養(yǎng)支持不只局限于能量的供給還對疾病的轉(zhuǎn)歸有著重要的影響[1],這使得免疫營養(yǎng)得到越來越多的關(guān)注。免疫營養(yǎng)(Immunonutrition)可定義為使用特定的營養(yǎng)元素以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)從而改善損傷或疾病狀態(tài)。目前研究中常用的免疫營養(yǎng)素包括谷氨酰胺(Glu)、精氨酸(Arg)、ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)、益生菌制劑及其他元素等?,F(xiàn)就主要免疫營養(yǎng)素的作用及其臨床應(yīng)用情況作一綜述:
1.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺是體內(nèi)含量最多的游離氨基酸,因其可由機(jī)體合成,所以為非必需氨基酸。當(dāng)機(jī)體處于長時間的嚴(yán)重應(yīng)激情況下,其合成不能滿足機(jī)體所需,成為“條件必需氨基酸”[2]。它是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸及多種生物分子的前體物質(zhì),為淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及腸黏膜細(xì)胞的的活動提供能量,同時也提高了淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和腸道的功能,維持正常腸黏膜相關(guān)淋巴組織的功能及呼吸道免疫功能[3]。谷氨酰胺在免疫功能調(diào)節(jié)及維持腸黏膜完整性中有著重要作用,在嚴(yán)重代謝應(yīng)激時,充足的谷氨酰胺可加強(qiáng)腸道屏障功能、淋巴細(xì)胞功能,保持瘦肉體(leanbodymass)[4]。在疾病的情況下,
人體的谷胱甘肽濃度下降,添加谷氨酰胺之后容易轉(zhuǎn)化為谷氨酸,進(jìn)一步合成具有抗氧化作用的谷胱甘肽,從而減少炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。谷氨酰胺可增加HSP70的表達(dá),抑制NF-κB途徑,影響p38促分裂原活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[6],抑制炎癥細(xì)胞的活化,減少TNF-α、IL-6、L-8等炎癥介質(zhì)的釋放,最終減輕炎癥反應(yīng)[7]??傊?,谷氨酰胺可降低感染率、減輕炎癥、縮短住院時間、降低死亡率、提高腸道屏障功能及免疫功能,尤其是重癥患者中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[4]。由于其水溶液易于水解,臨床上將其制備成雙肽制劑(Ala-Glu/Gly-Glu),以達(dá)到輸注的目的。
1.2 精氨酸 精氨酸具有多種生理及藥理作用,是鳥氨酸循環(huán)的組成部分,是蛋白質(zhì)、多胺、肌酸及NO生物合成的前體物質(zhì),正常情況下機(jī)體可自身合成,但饑餓、創(chuàng)傷及應(yīng)激等狀態(tài)下需求增加,自身合成不足以滿足需求,需要外源補(bǔ)足,故又稱為“條件必需氨基酸”。Arg可促進(jìn)胰島素、生長激素(GH)、胰高血糖素、腎上腺素的分泌,參與物質(zhì)代謝及免疫功能的調(diào)節(jié)。動物實驗中發(fā)現(xiàn),精氨酸可致胸腺增大、增重、淋巴細(xì)胞數(shù)量增多,促進(jìn)有絲分裂原的產(chǎn)生,提高淋巴T細(xì)胞對有絲分裂原的反應(yīng)性,刺激T細(xì)胞的增殖,增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞及自然殺傷
細(xì)胞溶解靶細(xì)胞的作用[8]。研究顯示,外源性補(bǔ)充Arg可減少腫瘤的蛋白質(zhì)合成并抑制腫瘤的生長[9],同時宿主的蛋白質(zhì)代謝也會受到影響。Arg的代謝產(chǎn)物NO可發(fā)揮循環(huán)調(diào)節(jié)和免疫調(diào)控等多種作用,因其濃度不同可產(chǎn)生不同的效應(yīng),所以臨床在應(yīng)用Arg進(jìn)行營養(yǎng)支持時,要結(jié)合患者疾病情況進(jìn)行選擇,避免使用不當(dāng)造成機(jī)體損害。
1.3 ω-3多不飽和脂肪酸 ω-3PUFA是人體自身所不能合成的,必需由食物提供,稱為必需脂肪酸。除了能為病人提供部分熱量以外,還能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,通過改變細(xì)胞膜的成分和調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來實現(xiàn)。ω-3PUFA作為細(xì)胞膜的組成成分,可通過改變其在細(xì)胞膜的含量而影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性、穩(wěn)定性和流動性,影響細(xì)胞運動、受體形成、受體與配體的結(jié)合等,從而減少細(xì)胞因子的釋放[10]。其抗炎作用機(jī)制可能包括[11]:(1)從細(xì)胞膜置換出中花生四烯酸;(2)減少前列腺素E2和白三烯B4產(chǎn)生;(3)減少核因子κB(NF-κB)和AP-1的活化。通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性,可抑制器官移植后過度的免疫反應(yīng),減少排斥反應(yīng),減輕免疫抑制劑的不良反應(yīng),延長移植器官的存活時間[12]。腸外營養(yǎng)使用不當(dāng)可造成碳水化合物攝入過多,導(dǎo)致血糖、甘油三酯升高及肝臟脂肪變性,ω-3PUFA能有效的逆轉(zhuǎn)由于腸外營養(yǎng)導(dǎo)致的肝脂肪變性并促進(jìn)肝功能的恢復(fù),同時使病人的血脂譜得到改善[13]。這對于營養(yǎng)支持時選擇合適營養(yǎng)素具有指導(dǎo)作用,可有效減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。
1.4 微生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑 正常情況下腸道內(nèi)有大量的非致病菌生存,他們的存在有利于宿主的健康,同時對于腸道菌群的平衡也是有利的。由腸道黏膜及正常菌群組成的屏障可有效的防止致病菌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),包括杯狀細(xì)胞分泌的黏液、腸內(nèi)的抗菌物質(zhì)和抗病毒物質(zhì),如α-防御素、溶菌酶及分泌型磷脂酶A2等。隨著研究的不斷深入,研究者發(fā)現(xiàn),在多種疾病狀態(tài)下,腸道內(nèi)原有的菌群平衡被破壞,可誘發(fā)或加重疾病,所以學(xué)者們開始嘗試通過恢復(fù)腸道微生態(tài)以達(dá)到治療疾病的目的。微生態(tài)制劑的生理作用包括[14]:(1)加強(qiáng)黏膜屏障;(2)抗菌效應(yīng);(3)影響免疫系統(tǒng);(4)抗腫瘤作用;(5)抑制腸道疾病。微生態(tài)制劑改善腸道菌群紊亂的作用明顯,但增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善免疫狀態(tài)的作用稍有不足。所以,微生態(tài)免疫營養(yǎng)應(yīng)運而生。微生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑是指在標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)配方的基礎(chǔ)上,添加能夠改善機(jī)體免疫功能、調(diào)節(jié)微生態(tài)失衡的營養(yǎng)底物而形成的制劑,可分為益生菌、益生元和合生元[15],目前研究較多的益生菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌。益生元可加強(qiáng)益生菌活性,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,抑制致病菌的過度生長,降低其對腸黏膜的粘附,有效防治腸道菌群易位,促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增生,維持腸道黏膜正常結(jié)構(gòu)及功能。
當(dāng)前營養(yǎng)支持原則為:以腸內(nèi)營養(yǎng)為主,不足由腸外營養(yǎng)補(bǔ)充。腸內(nèi)營養(yǎng)的優(yōu)點[16]:(1)維持腸道黏膜的正常結(jié)構(gòu);(2)維持腸黏膜相關(guān)淋巴組織的功能;(3)維持肝臟的免疫功能;(4)維持肺的免疫功能;(5)減輕炎癥反應(yīng);(6)減少腸道內(nèi)抗原的暴露;(7)影響腸道內(nèi)微生物的致病性;(8)減少高血糖的發(fā)生。腸外營養(yǎng)的優(yōu)點在于可直接并迅速的補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì),但由于其并不符合正常的生理過程,同時腸外營養(yǎng)多需要在靜脈穿刺置管下使用,相關(guān)的穿刺置管并發(fā)癥也增加了腸外營養(yǎng)的風(fēng)險,對于沒有或僅有輕中度營養(yǎng)風(fēng)險的患者使用腸外營養(yǎng)有增加死亡率的可能,所以,當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而無法進(jìn)行時,可改為腸外營養(yǎng)。
早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療的經(jīng)驗證明,有腸道功能的重癥患者在入住ICU后24~48 h或開始使用機(jī)械通氣后即予以管飼可改善患者的預(yù)后[17]。一項基于1174名患者的多中心對照研究顯示[18],對于需要呼吸機(jī)支持并伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定,需要血管活性藥物治療的重癥患者進(jìn)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)(開始機(jī)械通氣后48 h進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持),可降低其死亡率,死亡危險可減少30%~35%;早期腸內(nèi)營養(yǎng)對于嚴(yán)重病人(需要多種血管活性藥物支持且持續(xù)使用>2 d)的效果更明顯,并且沒有出現(xiàn)更多的并發(fā)癥。然而在另一項研究中的結(jié)果卻不盡相同,該研究為一個基于4 640例ICU危重患者的隨機(jī)多中心的臨床研究[19],將患者分為兩組,兩組病人均進(jìn)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持,實驗組在入住ICU后48 h內(nèi)進(jìn)行腸外營養(yǎng),補(bǔ)足腸內(nèi)營養(yǎng)不足,對照組在入住ICU后第8天開始補(bǔ)充靜脈營養(yǎng)。結(jié)果顯示,與實驗組相比,對照組的恢復(fù)時間短、并發(fā)癥少并且平均住院費用也較低。隨著研究的不斷深入,我們需要認(rèn)識到,對于不同疾病,選擇合適的營養(yǎng)支持時機(jī)對于疾病的預(yù)后是很重要的,不能將一個模式用于所有患者,需要針對病人的實際情況進(jìn)行選擇。
4.1 免疫營養(yǎng)在胃腸道腫瘤患者的應(yīng)用 腸道惡
性腫瘤患者由于進(jìn)食、吸收障礙及荷瘤狀態(tài)下的高消耗多有營養(yǎng)不良表現(xiàn),并且由于腫瘤衍生物行為的影響可出現(xiàn)免疫功能抑制。胃腸道惡性腫瘤患者圍手術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑可改善患者的免疫狀態(tài)和營養(yǎng)狀態(tài),減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng),減低術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[20]。曹偉等[21]的Meta分析顯示,與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)組比較,腸內(nèi)免疫營養(yǎng)能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,并且與營養(yǎng)干預(yù)的時機(jī)相關(guān);腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可減少患者術(shù)后的住院天數(shù),與營養(yǎng)干預(yù)時機(jī)無明顯關(guān)系。最終,作者認(rèn)為圍手術(shù)期的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可減少消化道惡性腫瘤患者術(shù)后感染的發(fā)生和縮短住院天數(shù)。吳佳等[22]的納入17項RCT,包括812例患者的Meta分析提示,在多項免疫指標(biāo):淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3、CD4、IgG、IgM及術(shù)后IL-2、IL-6水平方面,腸內(nèi)免疫營養(yǎng)組與對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,進(jìn)一步闡述了腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后的免疫功能有一定的改善作用,可減輕患者術(shù)后的應(yīng)激及炎癥反應(yīng)程度,對術(shù)后近期療效有一定幫助。
4.2 免疫營養(yǎng)在急性胰腺炎患者的應(yīng)用 急性胰腺炎患者常伴有全身代謝紊亂、營養(yǎng)不良和免疫功能下降,營養(yǎng)支持作為治療策略之一可改善患者預(yù)后,目前的指南建議在胃腸道功能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)前盡早啟動腸外營養(yǎng),待腸道功能有較好耐受時則早期使用腸內(nèi)營養(yǎng)。胡俊等[23]的納入264例患者的Meta分析結(jié)果提示:腸外營養(yǎng)中添加免疫營養(yǎng)素谷氨酰胺和ω-3多不飽和脂肪酸可明顯降低急性胰腺炎患者的住院時間、減少相關(guān)感染并發(fā)癥的發(fā)生及降低死亡率。吳鳴宇等[24]的研究指出早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)可降低急性胰腺炎患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平且降幅大于常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)患者,反映腸黏膜屏障功能指標(biāo)的測定結(jié)果:全血細(xì)菌DNA陽性率、血漿D-乳酸、血漿DAO、血漿內(nèi)毒素和尿L/M比值,提示腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)組降幅大于常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)組。
4.3 免疫營養(yǎng)在重癥顱腦外傷中的應(yīng)用 重癥顱腦外傷急性期可影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),并導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng),造成代謝紊亂及免疫功能障礙。通過對患者進(jìn)行免疫營養(yǎng)支持,可降低感染率、減輕全身炎癥反應(yīng)程度、抑制多器官功能障礙的發(fā)生、保護(hù)腸道屏障功能、促進(jìn)免疫功能的恢復(fù),最終達(dá)到改善預(yù)后的目的[25]。龔裕強(qiáng)等[26]的研究指出,對重癥顱腦損傷患者給予早期免疫營養(yǎng),能提高CD4+、IgG水平,促進(jìn)免疫功能的恢復(fù),并能防止腸黏膜屏功能減退導(dǎo)致的菌群、內(nèi)毒素易位,同時具有營養(yǎng)支持的作
用。
4.4 免疫營養(yǎng)的其他應(yīng)用 Chow等[27]的報道指出,傷口的愈合受到多種因素的影響,免疫因素在其中也占有重要作用,所以適當(dāng)?shù)拿庖郀I養(yǎng)素對傷口的愈合有促進(jìn)作用,如精氨酸、維生素C、維生素A、硒等。肝臟切除不僅對肝臟本身有損害,同時會造成并加重全身的炎癥反應(yīng),嚴(yán)重影響肝臟切除患者的預(yù)后,丁佑銘等[28]的研究顯示,對肝臟切除患者給予腸內(nèi)免疫微生態(tài)營養(yǎng)支持可改善肝臟缺血-再灌注損傷病理過程引起的腸道屏障受損,同時對肝臟自身功能的恢復(fù)也有幫助。目前的胃腸道手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備多采用術(shù)前禁食、導(dǎo)瀉及清潔灌腸等方式,多項研究表明[29~31],免疫微生態(tài)制劑在腸道手術(shù)患者術(shù)前腸道準(zhǔn)備應(yīng)用可行有效,可減輕術(shù)后腸道炎癥反應(yīng),重建腸道正常菌群,改善患者術(shù)后免疫功能。
近年來,免疫營養(yǎng)的發(fā)展迅速,豐富了臨床營養(yǎng)支持種類及作用,但對于營養(yǎng)支持的時機(jī),營養(yǎng)素使用劑量等研究還有待進(jìn)一步加深。同時也有不同的聲音呼吁,免疫營養(yǎng)支持并不是簡單的早期足量使用,只有科學(xué)合理的指導(dǎo)運用才能使得免疫營養(yǎng)的作用得到充分發(fā)揮,達(dá)到治療作用,從而避免其不良反應(yīng)。相信隨著研究的深入,免疫營養(yǎng)在臨床營養(yǎng)支持的地位和作用會得到更多重視。
[1]李寧.重視外科病人營養(yǎng)問題[J].中國實用外科雜志,2012,32(2): 101-103
[2]Fukatsu K,Kudsk KA.Nutrition and gut immunity[J].Surg Clin North Am,2011,91(4):755-770
[3]Andersson R,Andersson B,Andersson E,et al.Immunomodulation in surgical practice[J].HPB(Oxford),2006,8(2):116-123
[4]Kim H.Glutamine as an immunonutrient[J].Yonsei Med J,2011,52(6): 892-897
[5]Yan H,Zhang Y,Lv SJ,et al.Effects of glutamine treatment on myocardial damage and cardiac function in rats after severe burn injury[J].Int J Clin Exp Pathol,2012,5(7):651-659
[6]Singleton KD,Beckey VE,WischmeyerPE.Glutamine prevents activation of NF-kappaB and stress kinase pathways,attenuates inflammatory cytokine release,and prevents acute respiratory distress syndrome(ARDS)following sepsis[J].Shock,2005,24(6):583-589
[7]Luo X,Zuo X,Zhou Y,et al.Extracellular heat shock protein 70 inhibits tumour necrosis factor-alpha induced proinflammatory mediator production in fibroblast-like synoviocytes[J].Arthritis Res Ther,2008,10(2):R41
[8]Peranzoni E,Marigo I,Dolcetti L,et al.Role of arginine metabolism in immunity and immunopathology[J].Immunobiology,2007,212(9-10): 795-812
[9]康凱,于婷婷,舒曉亮,等.L-精氨酸對人胃癌細(xì)胞株SGC-7901凋
亡的調(diào)控作用[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng),2014,21(4):228-232
[10]方閱,張淵,劉皋林.魚油脂肪乳在危重癥病人臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].腸外與腸內(nèi)營,2013,20(2):119-122
[11]Santora R,Kozar RA.Molecular mechanisms of pharmaconutrients [J].J Surg Res,2010,161(2):288-294
[12]黃小羚,徐鵬遠(yuǎn).ω-3魚油脂肪乳對腹部手術(shù)患者的臨床應(yīng)用及進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(7):1041-1043
[13]胥子瑋,李幼生,王劍,等.ω-3多不飽和脂肪酸逆轉(zhuǎn)腸外營養(yǎng)所致肝損害的實驗室觀察[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng),2012,19(4):193-196
[14]汪志明,李寧.腸道微生態(tài)與營養(yǎng)支持[J].中國實用外科雜志, 2012,32(2):167-169
[15]陳博,伍曉汀.腸內(nèi)免疫營養(yǎng)及其臨床應(yīng)用[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2009,16(12):978-981
[16]Seres DS,Valcarcel M,Guillaume A.Advantages of enteral nutrition over parenteral nutrition[J].Therap Adv Gastroenterol,2013,6(2): 157-167
[17]Rubinsky MD,Clark AP.Early enteral nutrition in critically ill patients[J].Dimens Crit Care Nurs,2012,31(5):267-274
[18]Khalid I,Doshi P,DiGiovine B.Early enteral nutrition and outcomes of critically ill patients treated with vasopressors and mechanical ventilation[J].Am J Crit Care,2010,19(3):261-268
[19]Casaer MP,Mesotten D,Hermans G,et al.Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults[J].N Engl J Med,2011,365(6):506-517 [20]袁凱濤,石漢平.免疫營養(yǎng)在胃腸道惡性腫瘤患者圍手術(shù)期的應(yīng)用[J].中華腫瘤防治雜志,2010,18(5):394-396
[21]曹偉,張長樂.消化道惡性腫瘤患者圍手術(shù)期腸內(nèi)免疫營養(yǎng)方案的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2013,13(8):992-1000
[22]吳佳,張宇龍,張璐,等.胃癌術(shù)后腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對胃癌患者近期療效的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(5):291-298
[23]胡俊,黃強(qiáng),林先盛,等.腸外免疫營養(yǎng)在急性胰腺炎治療中作用的隨機(jī)對照試驗薈萃分析 [J].世界華人消化雜志,2014,22(30): 4647-4653
[24]吳鳴宇,周群燕,王宏星.早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)在重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用[J].中國普通外科雜志,2014,23(9):1182-1186
[25]蘇健光,劉景芳.免疫營養(yǎng)制劑在重癥顱腦外傷治療中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥,2013,34(5):5-8
[26]龔裕強(qiáng),魏大臻,林麗娜,等.早期免疫營養(yǎng)對重型顱腦損傷患者營養(yǎng)狀況及免疫狀態(tài)的影響 [J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志 (電子版), 2010,3(4):10-14
[27]Chow O,Barbul A.Immunonutrition:Role in Wound Healing and Tissue Regeneration[J].Adv Wound Care(New Rochelle),2014,3(1): 46-53
[28]丁佑銘,付海峰,周文波.腸內(nèi)免疫微生態(tài)營養(yǎng)支持對肝癌肝切除術(shù)后病人肝損害的影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng),2014,21(4):214-216
[29]丁宏達(dá),蘇琪,殷紅專.免疫微生態(tài)營養(yǎng)替代傳統(tǒng)腸道準(zhǔn)備在微創(chuàng)治療結(jié)直腸癌中的應(yīng)用 [J].世界華人消化雜志,2013,21(10): 940-944
[30]朱達(dá)堅,陳小伍,伍錦浩,等.結(jié)直腸癌圍手術(shù)期替代應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑對腸道菌群及機(jī)體免疫功能的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2012,32(8):1190-1193
[31]劉戰(zhàn)叢,王麗萍,李賀鵬.免疫微生態(tài)營養(yǎng)替代傳統(tǒng)腸道準(zhǔn)備在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(31):18-19
R766.18
A
10.13638/j.issn.1671-4040.2015.06.058
2015-04-02)