戴曉嵐，徐克雷

·前沿進(jìn)展·

對阿爾茨海默病的新認(rèn)識及其危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

戴曉嵐，徐克雷

阿爾茨海默病(AD)是常見的神經(jīng)變性疾病之一，其發(fā)病率隨年齡增大而升高，主要病理變化為大腦皮質(zhì)彌漫性萎縮、以β-淀粉樣蛋白(Aβ)為主要成分的老年斑(SP)和以過度磷酸化的tau蛋白為主要成分的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)。近年研究發(fā)現(xiàn)，AD與高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥、顱腦損傷、睡眠障礙、高脂飲食及癲癇等密切相關(guān)。

阿爾茨海默病;認(rèn)知障礙;危險(xiǎn)因素;治療;綜述

戴曉嵐，徐克雷．對阿爾茨海默病的新認(rèn)識及其危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展［J］．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23 (4):5-9．［www．syxnf．net］

Dai XL，Xu KL．New understanding of Alzheimer's disease and its risk factors［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(4):5-9．

癡呆是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以老年斑(SP)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)及神經(jīng)元丟失為主要病理特征，以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)，可分為阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆和二者并存的混合型癡呆，其中以AD發(fā)病率最高。本文就近年來對AD的新認(rèn)識及其危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展綜述如下。

1 AD新認(rèn)識

1．1 通過新生物傳感器檢測β-淀粉樣蛋白(Aβ)有望早期診斷AD在近期發(fā)表在Biosensors and Bioelectronics雜志上的一項(xiàng)研究中，英國利茲大學(xué)科學(xué)家通過采用新的分子識別工具研制了一種新生物傳感器，其工作原理類似“一把鑰匙開一把鎖”，只能檢測出Aβ蛋白簇而不檢測出單個(gè)Aβ［1］，而Aβ的有害集群是AD的早期診斷指標(biāo)。目前，該生物傳感器仍處于實(shí)驗(yàn)階段，如果能夠研制成功則醫(yī)生將有希望通過一個(gè)手機(jī)大小的設(shè)備進(jìn)行指尖采血，通過檢測Aβ蛋白簇而早期診斷AD，這為AD的簡單血液測試奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1．2 早期輕度認(rèn)知缺陷目前研究發(fā)現(xiàn)的早期輕度認(rèn)知缺陷標(biāo)志物較少，眾多研究表明，AD患者出現(xiàn)癥狀之前在很多神經(jīng)心理學(xué)測試上都表現(xiàn)得極為糟糕，提示神經(jīng)心理學(xué)測試評分有可能是反映早期輕度認(rèn)知缺陷的指標(biāo)，是具有潛在診斷價(jià)值的AD診斷指標(biāo)［2］。情景記憶丟失是AD發(fā)病前最早最普遍的一個(gè)特征，其出現(xiàn)時(shí)間早于認(rèn)知障礙和行為障礙，是一個(gè)很好的AD診斷指標(biāo)，但發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》的癡呆與老年醫(yī)學(xué)專家意見稱，“目前早期篩查癡呆和認(rèn)知障礙是不明智的，是受利益推動的，且忽略了篩查相關(guān)的潛在的毀滅性危害;在有更多證據(jù)支持篩查之前，老年人可能從預(yù)防肥胖和戒煙中獲益更多，醫(yī)療資源應(yīng)留給急需照顧的重癥癡呆患者”［3］。

1．3 特異性腦脊液標(biāo)志物目前，腦脊液可溶性Aβ和磷酸化tau蛋白已被廣泛用于AD的診斷［4］。通過對臨床前期、輕度認(rèn)知障礙、AD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，纖維狀A(yù)β在AD發(fā)病前20多年就已經(jīng)開始沉積;通過MRI發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoE∈4等位基因的嬰兒的腦部結(jié)構(gòu)與非攜帶者存在明顯差別，證實(shí)了神經(jīng)因素對AD的影響。研究者還制定了正電子發(fā)射斷層(PET)掃描技術(shù)中Aβ的參考范圍，以使其在最可能有臨床意義的情況下使用，目前美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)已承認(rèn)這項(xiàng)技術(shù)的可行性，但強(qiáng)調(diào)仍需更多實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)Aβ對健康的影響，報(bào)銷僅局限于以下情況:可評估PET掃描技術(shù)對健康結(jié)果影響的CMS批準(zhǔn)的研究、鑒別診斷或豐富AD臨床及臨床前階段的治療試驗(yàn)。此外，研究還證實(shí)胞外tau蛋白聚集物可介導(dǎo)傳遞性神經(jīng)元的傳播，這為tau蛋白免疫療法提供了潛在的靶向治療目標(biāo)，部分tau蛋白免疫療法已開始用于治療AD及其他tau蛋白病變。

目前研究已發(fā)現(xiàn)20個(gè)AD易感基因，并已開始利用相關(guān)基因闡明AD發(fā)病機(jī)制及探索新的AD治療方法，部分預(yù)防試驗(yàn)正在AD臨床發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加但認(rèn)知功能健全者身上進(jìn)行;部分試驗(yàn)除了驗(yàn)證臨床前AD治療方案的有效性外，還有一些額外目的，如評估Aβ修飾治療的優(yōu)越性、確定相關(guān)生物標(biāo)志物的臨床意義等。

1．4 風(fēng)險(xiǎn)基因

1．4．1 脂代謝基因發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上的新型全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)結(jié)果顯示，與白人晚發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)相關(guān)的三磷腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A7(ABCA7)基因突變也與非洲裔美國人LOAD有關(guān)，且影響范圍更廣［5］;該研究是目前在非洲裔美國人中進(jìn)行的一項(xiàng)規(guī)模最大的研究;研究負(fù)責(zé)人，哥倫比亞大學(xué)阿爾茨海默病與腦部老化研究所Reitz博士稱，除了與載脂蛋白E(APOE)有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)外，ABCA7突變代表著“排名靠前的”SNP，并與ApoE∈4突變作用類似。與APOE一樣，ABCA7參與脂

質(zhì)代謝，表明脂代謝異常在非洲裔美國人LOAD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。Reitz博士表示，如果該研究結(jié)果被證實(shí)，確定ABCA7基因是非洲裔美國人LOAD的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因，那不僅有助于闡明AD病因，還對基因檢測、預(yù)防和治療AD具有重要意義。

1．4．2 遺傳性AD早期生物標(biāo)志物在Medscape網(wǎng)站發(fā)布的關(guān)于2012年底發(fā)表于Lancet Neurology上的一項(xiàng)常染色體顯性遺傳性AD早期生物學(xué)標(biāo)志物研究的介紹中，有Alan Jacobs博士這樣的表述:遺傳性AD患者在癡呆發(fā)病率、神經(jīng)心理學(xué)測試評分及ApoE∈4等位基因攜帶者比例方面與非遺傳性AD患者間無明顯差異;而與非ApoE∈4等位基因攜帶者相比，ApoE∈4等位基因攜帶者M(jìn)RI檢查結(jié)果顯示，右側(cè)海馬回和海馬旁回激活較多，楔前葉和后扣帶回失活較少，頂葉區(qū)灰質(zhì)較少，腦脊液Aβ濃度和血漿Aβ濃度較高。研究人員據(jù)此得出結(jié)論，認(rèn)為存在常染色體顯性遺傳性AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的年輕人功能性和結(jié)構(gòu)性MRI檢查結(jié)果、腦脊液及血漿Aβ濃度與Aβ生成過剩一致［6］。

1．5 功能性MRI或成為AD的早期診斷手段一項(xiàng)發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》上的研究表明，早期AD患者腦脊液Aβ、磷酸化tau蛋白濃度與靜息態(tài)功能連接MRI (rs-fcMRI)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)衰減相關(guān)［7］;在隨刊評論中，來自伯克利加利福尼亞大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院及Helen Wills神經(jīng)病學(xué)研究所的William Jagust教授認(rèn)為，該技術(shù)是具有潛力的，但仍需更多的研究加以證實(shí)，其認(rèn)為該研究結(jié)果表明一個(gè)相對簡單的MRI技術(shù)可能成為一個(gè)可靠的早期AD診斷指標(biāo)，但技術(shù)因素對rs-fcMRI的影響也不可忽視，如少量頭部運(yùn)動不易被察覺、有多種不同的數(shù)據(jù)分析方法、隨時(shí)間推移變化較大等，其可靠性及跨中心作用尚未得到廣泛認(rèn)可。William Jagust教授還表示，如果可以解決技術(shù)問題、預(yù)測值、敏感度、特異度等問題，將PCC和MTL作為靶點(diǎn)可能是一個(gè)簡單的和適宜推廣的跟蹤早期AD的方法。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)鐵沉積或可能成為AD新的影像學(xué)征象［8］。鐵沉積意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)軟腦膜下含鐵血黃素沉積，可通過磁共振T2*或SWI序列檢測。皮質(zhì)鐵沉積與腦淀粉樣血管病(CAA)及認(rèn)知功能障礙相關(guān)，CAA患者中皮質(zhì)鐵沉積發(fā)生率為60．5%，無癡呆老年人皮質(zhì)鐵沉積發(fā)生率為0．7%，但關(guān)于AD及其他類型癡呆患者皮質(zhì)鐵沉積情況研究較少。發(fā)表于《神經(jīng)病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，AD患者皮質(zhì)鐵沉積發(fā)生率約為5%，高于普通老年人，其可能為AD淀粉樣變性的影像學(xué)表現(xiàn)。

1．6 視網(wǎng)膜血管參數(shù)(RVP)發(fā)表于《轉(zhuǎn)化精神病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，RVP異?？赡芴崾敬竽X淀粉樣變性斑塊增多，可作為臨床前AD的診斷指標(biāo)，且AD組ApoE∈4等位基因攜帶者比例高于非AD組，淀粉樣變性斑塊水平升高者ApoE∈4等位基因攜帶者比例高于淀粉樣變性斑塊水平較低者;RVP異常包括視網(wǎng)膜中央動脈和靜脈的等效直徑、動脈和靜脈網(wǎng)的分形維數(shù)、靜脈彎曲率及第一分支動脈與靜脈數(shù)量減少［9］。

2 AD危險(xiǎn)因素

2．1 高血壓與AD

2．1．1 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)能否降低AD風(fēng)險(xiǎn)來自臺灣的一項(xiàng)健康數(shù)據(jù)分析表明，血管性疾病高危人群應(yīng)用ARB有助于降低AD風(fēng)險(xiǎn)，且ARB累計(jì)用量較高時(shí)獲益可能更大［10］;研究者通過長達(dá)11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，ARB組和對照組分別有5．4%和8．9%的受試者被診斷為AD;多因素分析結(jié)果顯示，ARB組受試者罹患癡呆、AD和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)依次較對照組降低46%、47%和37%;ARB累計(jì)用量超過1 460個(gè)設(shè)定每日劑量者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)降低63%，而ARB累計(jì)用量少于1 460個(gè)設(shè)定每日劑量者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)僅降低39%。

2．1．2 脈壓與AD腦脊液標(biāo)志物相關(guān)Nation等［11］研究表明，認(rèn)知功能正常老年人脈壓增加與腦脊液磷酸化tau蛋白濃度增加及Aβ1-42濃度降低相關(guān)，提示搏動性血流動力學(xué)或與淀粉樣變性及tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性病變相關(guān);此外，脈壓與AD腦脊液標(biāo)志物間的相關(guān)性還存在年齡差異，該相關(guān)性主要存在于50～70歲人群;多因素分析結(jié)果表明，脈壓增加與55～70歲人群全部AD腦脊液標(biāo)志物相關(guān)，而與71～100歲人群AD腦脊液標(biāo)志物無關(guān)。

2．1．3 多種降壓藥均可降低AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)多項(xiàng)研究表明，不同種類降壓藥物對于AD患者的認(rèn)知功能具有保護(hù)作用［12］，但對于認(rèn)知功能正常者或輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者，利尿劑、ARB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、鈣通道阻滯劑(CCB)或β受體阻滯劑是否能降低AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。發(fā)表于《神經(jīng)病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，利尿劑、ARB和ACEI的應(yīng)用(獨(dú)立于平均收縮壓下降獲益)與認(rèn)知功能正常的受試者AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，但在MCI患者中，只有利尿劑的應(yīng)用與受試者AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。

2．1．4 β受體阻滯劑或可能減少認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越來越多研究表明，降壓藥物可降低認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但降壓藥物種類與老年高血壓男性認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性尚不清楚。發(fā)表在《神經(jīng)病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用β受體阻滯劑的日裔美國老年男性認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低［12］，在校正多個(gè)可能的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，相對于沒有服用任何降壓藥的受試者，服用β受體阻滯劑的受試者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低;使用利尿劑、CCB、ACEI或單用血管擴(kuò)張劑與認(rèn)知功能障礙間無明顯相關(guān)性;β受體阻滯劑與認(rèn)知功能障礙間的相關(guān)性在男性糖尿病患者、年齡＞75歲男性及脈壓≥70 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)的受試者中更強(qiáng)。

2．1．5 ACEI可能延緩認(rèn)知功能下降在線發(fā)表于BMJ Open上的一項(xiàng)研究表明，采用ACEI控制血壓的老年癡呆患者可能有早期認(rèn)知功能獲益［13］，在調(diào)整了基線認(rèn)知功能評分(SMMSE和QMCIS)、年齡、受教育程度和隨訪時(shí)間后，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ACEI者與未應(yīng)用ACEI者終點(diǎn)SMMSE評分間存在明顯差異，研究者據(jù)此認(rèn)為，“越來越多的證據(jù)支持在老年癡呆管理時(shí)應(yīng)用ACEI和其他抗高血壓藥物，本研究也支持這一證據(jù)，”“盡管差異較小，也不確定是否具有臨床意義，但是持續(xù)服藥多年可能顯示出累計(jì)效應(yīng)，產(chǎn)生臨床

價(jià)值?！?/p>

2．1．6 膽堿酯酶抑制劑降低AD患者心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)膽堿酯酶抑制劑常用于治療輕中度AD，其不良反應(yīng)主要集中于胃腸道系統(tǒng)，而其迷走神經(jīng)不良反應(yīng)與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。大量研究顯示，膽堿酯酶抑制劑具有抗炎作用;發(fā)表在《歐洲心臟雜志》上的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，膽堿酯酶抑制劑能降低AD患者心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)［14］，且存在量-效效應(yīng)，但該研究屬于觀察性研究，且觀察結(jié)果有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

2．2 糖尿病與AD多項(xiàng)研究表明，改善胰島素抵抗(IR)可能是一個(gè)有價(jià)值的防止或延緩AD的治療方法。在2013阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布的SNIFF-LONG隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，地特胰島素鼻內(nèi)用藥40 U/d可有效改善存在高水平IR的AD或MCI患者的記憶功能;對Kaiser Permanente健康系統(tǒng)記錄的分析結(jié)果顯示，與開始使用其他類型降糖藥物者相比，開始使用二甲雙胍的糖尿病患者罹患癡呆(包括AD及其他類型癡呆)的可能性較小，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，較其他降糖藥物更能夠有效改善IR。在既往的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，有學(xué)者曾將AD歸因于糖尿病和糖調(diào)節(jié)異常，糖尿病患者輕中度AD發(fā)生率較高，且女性糖尿病患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，吡格列酮可延緩或阻止AD發(fā)病。

對于減少糖尿病、帕金森病及AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡管募集內(nèi)源性成人神經(jīng)干細(xì)胞已被提議作為一種治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的策略，但目前仍缺乏可行的臨床方法。van Eersel等［15］研究表明，非典型蛋白激酶C-CREB結(jié)合蛋白(aPKC-CBP)通路在正常神經(jīng)元發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用，二甲雙胍可激活該通路，從而促進(jìn)人或嚙齒動物神經(jīng)元的發(fā)生及海馬依賴的空間記憶的形成，提示二甲雙胍或可成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。

2．3 高膽固醇血癥與血膽固醇水平或可預(yù)測AD Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉積是AD最重要的病理變化之一，而膽固醇代謝與Aβ的形成、沉積以及清除密切相關(guān)，血膽固醇水平可能作為AD的重要預(yù)測因子。目前，關(guān)于血膽固醇水平與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致:部分研究發(fā)現(xiàn)中年時(shí)總膽固醇水平較高者老年時(shí)AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，高密度脂蛋白膽固醇水平升高預(yù)示AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低;部分研究則顯示血膽固醇水平與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。近期，有學(xué)者采用活體Aβ成像技術(shù)探討血脂水平與腦部Aβ濃度的關(guān)系，以期能揭示血脂紊亂和AD的潛在聯(lián)系［16］。

2．4 高同型半胱氨酸血癥與AD發(fā)表在Brain上的一項(xiàng)尸檢結(jié)果證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥可增加AD及癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血漿同型半胱氨酸水平升高可增加癡呆/AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其具體作用機(jī)制尚不清楚［17］。研究者發(fā)現(xiàn)，≥85歲人群血漿同型半胱氨酸水平升高可能導(dǎo)致AD相關(guān)病理改變增加，這種改變在腦血管疾病患者中更為明顯，但還需要進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)以明確降低血漿同型半胱氨酸水平對癡呆相關(guān)病變的影響。

2．5 顱腦損傷與AD Mielke等［18］研究表明，顱腦損傷或可導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積，有顱腦損傷史的老年MCI患者Aβ斑塊負(fù)荷較無顱腦損傷史者更為嚴(yán)重〔MD=0．36標(biāo)準(zhǔn)攝取比值單位，95%CI(0．12，0．60)，P=0．002〕，相當(dāng)于高約18%的Aβ斑塊負(fù)荷。

2．6 睡眠障礙與AD在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》上的一項(xiàng)研究表明，社區(qū)老年人睡眠障礙(包括睡眠時(shí)間較短和睡眠質(zhì)量差)與腦內(nèi)Aβ沉積有關(guān)［19］，但由于研究采用自我報(bào)告形式，因此需進(jìn)一步進(jìn)行客觀評估睡眠質(zhì)量的研究來明確睡眠障礙是否可導(dǎo)致或加重AD。

2．7 高脂飲食與AD發(fā)表于《阿爾茨海默病雜志》一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，高脂/高膽固醇飲食可導(dǎo)致IR，而胰島素/IGF-1信號(IIS)異?？蓪?dǎo)致正常大鼠出現(xiàn)AD樣認(rèn)知損害［20］。2013年7月，在營養(yǎng)和大腦國際會議上發(fā)布的由美國醫(yī)師醫(yī)藥責(zé)任協(xié)會(PCRM)制定的《飲食預(yù)防阿爾茨海默病指南》中，PCRM主席和指南主要作者Neal Barnard教授稱:“當(dāng)前臨床醫(yī)生正處于一個(gè)爭奪食物(a battle over food)時(shí)期，特別是改善AD的食物，如減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入，我們有能力防治到2050年將影響1億人的AD，還要等什么呢?”。PCRM是一個(gè)非營利組織，其宗旨是“提倡預(yù)防醫(yī)學(xué)(特別是良好的營養(yǎng))，倡導(dǎo)更高的科研倫理標(biāo)準(zhǔn)”。發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》上的一項(xiàng)小型研究的初步研究結(jié)果顯示，飲食或可影響AD患者腦內(nèi)Aβ沉積，飲食可調(diào)節(jié)參與腦部Aβ清除的因素［21］。有研究表明，飽和脂肪含量高和含糖指數(shù)高的飲食會增加腦脊液未結(jié)合Aβ濃度。

2．8 精神癥狀與AD在線發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究顯示，校正相關(guān)因素后，抗精神病藥物(包括傳統(tǒng)及非典型抗精神病藥物)的使用與受試者自研究開始至入住社會福利機(jī)構(gòu)或死亡的時(shí)間間隔無關(guān)，進(jìn)一步校正抗精神病藥物暴露后發(fā)現(xiàn)，精神癥狀(包括精神失常及焦慮不安)與受試者自研究開始至入住社會福利機(jī)構(gòu)或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示精神癥狀可增加AD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［22］。

2．9 家族壽命與AD發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》雜志上的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，長壽家族成員認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較普通人低，長壽者子女認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［23］，但還需對年齡進(jìn)行分層分析以驗(yàn)證該結(jié)論。

2．10 癲癇與AD近期研究表明，AD早期患者癲癇發(fā)作和癲癇活動可能較先前認(rèn)為的更加普遍，癲癇或?yàn)锳D早期信號，仔細(xì)識別和治療癲癇可能會改善AD的發(fā)生及發(fā)展。在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》雜志上的一項(xiàng)研究表明，伴有癲癇、MCI的非AD患者會提前約6．8年出現(xiàn)認(rèn)知功能下降表現(xiàn)，而伴有癲癇的AD患者將提早5．5年出認(rèn)知功能下降表現(xiàn)，伴亞臨床癲癇活動的AD患者早發(fā)(58．9歲)認(rèn)知功能下降發(fā)生率增高，且癲癇多為復(fù)雜部分性發(fā)作(約占47%)，超過一半(約占55%)癲癇患者無抽搐癥狀［24］。

3 AD治療新思路與新方法

3．1 AD的治療從可溶性Aβ轉(zhuǎn)向tau蛋白AD的治療較為困難，目前用于AD患者改善認(rèn)知功能的藥物主要為膽堿能制劑，包括乙酰膽堿前體、乙酰膽堿酯酶抑制劑及選擇性膽堿能受體激動劑，其主要作用機(jī)制為降低腦可溶性Aβ濃度，雖然該類藥物可明顯降低腦可溶性Aβ濃度，但AD患者臨床癥狀

的改善卻不明顯。分析其原因除該類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法因素外，還需考慮AD病理過程中的Aβ級聯(lián)假說，因Aβ是否為導(dǎo)致AD臨床癥狀的直接因素仍存在爭議。最新研究發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積與認(rèn)知功能障礙間并無明顯相關(guān)性，而磷酸化tau蛋白、NFT及突觸和神經(jīng)元丟失與記憶障礙密切相關(guān)。因此，針對tau蛋白病理過程的治療或許較針對可溶性Aβ的治療更有利用改善AD患者臨床癥狀。從可溶性Aβ到tau蛋白，AD的治療在不斷探索中前進(jìn)，而針對tau蛋白的免疫治療應(yīng)用前景廣闊［25］。

3．2 AD治療新靶點(diǎn)發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志:神經(jīng)病學(xué)分冊》的一項(xiàng)研究表明，可溶性Aβ寡聚體Aβ*56可能是較Aβ斑塊更具應(yīng)用前景的AD治療靶點(diǎn)［26］。Aβ*56體積非常小，但可以彌散至整個(gè)大腦，且Aβ*56、Aβ三聚體與認(rèn)知功能正常老年人tau蛋白有明顯相關(guān)性，而這一相關(guān)性在AD患者中明顯減弱。該研究還發(fā)現(xiàn)，腦脊液Aβ1-42與tau蛋白無明顯相關(guān)性，但Aβ*56與tau蛋白間具有令人吃驚的相關(guān)性。分析其作用機(jī)制可能為:在AD無癥狀階段，Aβ*56、Aβ三聚體與tau蛋白存在強(qiáng)相關(guān)性，但在AD有癥狀階段強(qiáng)相關(guān)性消失。因此，對于無癥狀階段的AD，Aβ*56和/Aβ三聚體可能是較Aβ斑塊更為重要的治療靶點(diǎn)，而確定無癥狀A(yù)D患者Aβ作用靶點(diǎn)有助于增加藥物研發(fā)成功率。

3．3 無創(chuàng)神經(jīng)干細(xì)胞研究技術(shù)神經(jīng)干細(xì)胞研究是AD研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，日本學(xué)者因在干細(xì)胞研究領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)而獲得2012年諾貝爾獎。研究表明，AD患者大腦海馬組織有神經(jīng)干細(xì)胞增殖現(xiàn)象，而這些新生神經(jīng)元是不是會融入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮作用是目前研究的熱點(diǎn)問題之一。中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所、中國科學(xué)院昆明動物研究所、天津大學(xué)及復(fù)旦大學(xué)等機(jī)構(gòu)的學(xué)者通過觀察新生神經(jīng)元的樹突分叉和復(fù)雜程度等神經(jīng)發(fā)育指標(biāo)證實(shí)，深部腦磁刺激(DMS)可促進(jìn)神經(jīng)元新生、促進(jìn)新生神經(jīng)元發(fā)育、促使新生神經(jīng)元融入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，有助于增加神經(jīng)可塑性［27］，提示DMS誘導(dǎo)的神經(jīng)元新生有助于提升大腦功能，對抑郁癥、老年癡呆及帕金森病等功能性腦疾病均具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。目前，多數(shù)神經(jīng)干細(xì)胞研究均指向神經(jīng)修復(fù)，如果能在合適的階段使用無創(chuàng)的DMS促使神經(jīng)干細(xì)胞新生和發(fā)育，這將對AD和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療、腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)等產(chǎn)生重大影響。

4 小結(jié)與展望

“冰凍三尺，非一日之寒”，AD是一種病理生理過程極為復(fù)雜的疾病，雖然目前研究在AD的病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療等方面取得了眾多突破與進(jìn)展，但尚無切實(shí)有效可行的AD治療手段，而對于研發(fā)有效治療AD的藥物，基礎(chǔ)研究者、臨床研究者、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工作者還有更長的路要走，更需強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、相互協(xié)作才能最終戰(zhàn)勝AD。

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(本文編輯:鹿飛飛)

300011天津市職業(yè)病防治院(天津市工人醫(yī)院)