文 焦艷 胡博 李爽 楊煥宇

近年來，全球冠心病的發(fā)病率明顯增加，歐美國家74 歲以上的死亡人數(shù)中冠心病占40%。2001 ～2011 年的十年間，我國因ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）住院患者的人數(shù)翻了兩番，每年死于冠心病者至少100 萬。與此同時，普遍存在的診療不規(guī)范現(xiàn)象，尤其是與預后關系最為密切的再灌注治療總體情況令人擔憂。

心肌再灌注損傷使心肌梗死死亡率居高不下

對急性心肌梗死（AMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療（PCI）及時成功地進行心肌再灌注，進而保護左室收縮功能并改善臨床預后，是降低心肌梗死范圍的最有效治療策略。然而，急性缺血心肌冠狀動脈血流的回復本身可能導致有害的后果，這種現(xiàn)象被稱為“心肌再灌注損傷”。心肌再灌注損傷可能的損害包括可逆性心肌損傷，如心肌頓抑、微血管功能障礙、再灌注性心律失常以及不可逆性的微血管閉塞及致命性心肌再灌注損傷。有學者使用心肌聲學造影（MCE）時發(fā)現(xiàn)，AMI 冠脈再通后，心肌組織再灌注并不完全，甚至出現(xiàn)無再灌注，被稱為無復流現(xiàn)象，發(fā)生率達37%。無復流常常與廣泛而嚴重的心肌損害、進行性左室擴張以及充血性心力衰竭（心衰）的增加相關，心肌梗死的風險增加5 倍，死亡的風險增加4 倍。而致命性心肌再灌注損傷易導致缺血接觸時尚存活心肌細胞的死亡，其可能使心肌梗死范圍增加30%～40%。再灌注損傷的存在可以部分地解釋為什么即使使用直接PCI 優(yōu)化心肌再灌注策略，STEMI 的死亡率仍接近10%，并且急性心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率幾乎達25%。

心肌再灌注損傷仍無有效的預防手段

隨著最近PCI 技術(shù)的發(fā)展及旨在維持梗死相關冠狀動脈開放的新型抗血小板等抗血栓藥物的發(fā)現(xiàn)，心肌再灌注方案得到不斷完善。然而，當前對心肌再灌注損傷的預防仍缺乏有效的手段。心臟在對抗缺血缺氧情況時，有一種重要的內(nèi)源性機制——缺血后適應機制（IPC）。狗的非致命的局部缺血和間歇性再灌注的短期循環(huán)引起梗死體積減少75%的實驗模型首次解釋了這種機制。研究表明，多次反復的先于心肌梗死的心絞痛可能會延遲一系列冠狀動脈閉塞中細胞的死亡。這表明IPC 是一種在一次或多次的局部短暫的缺血和再灌注下使心肌梗死、心律不齊及暈厥顯著降低的心臟保護現(xiàn)象。

K+-ATP 通道的開放可起到保護心臟的作用

進一步對心絞痛模型、心肌梗死前心絞痛模型和冠狀動脈血管形成術(shù)的觀察研究，證實了人體中IPC 的存在。IPC和心肌保護的分子機制尚不清楚，其中可能包括腺苷受體的刺激作用。即從血管內(nèi)皮和肌細胞中釋放內(nèi)源性介質(zhì)，如緩激肽、去甲腎上腺素和游離基，促進蛋白激酶C(PKC)的活化和K+-ATP通道的開放。

由N2(22 羥乙基)煙酰胺維生素和有機硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成的化合物尼可地爾，是第一種具有類硝酸酯作用的用于臨床的K+-ATP 通道開放劑,像硝酸酯一樣，可以激活細胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，從而使細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平的上升和細胞內(nèi)鈣水平的降低，同時使血管平滑肌的松弛。作為一種鉀離子通道開放劑，尼可地爾增加了K+從細胞內(nèi)的流出，形成更大的負靜息膜電位(超極化)，同時縮短作用電位的時間，從而抑制鈣的流入，使細胞內(nèi)鈣減少，導致血管平滑肌松弛和血管舒張(間接的鈣通道阻斷作用)，進而對心肌細胞產(chǎn)生強效、直接的保護作用?？茖W家對動物和人心房肌的研究也表明，關閉K+-ATP 通道會使心臟保護機制消失。

保護必須在心肌再灌注實施前進行

國外有部分臨床試驗對尼可地爾預防經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后無再流的效果進行了相關研究。一項大規(guī)模隨機雙盲研究納入368 例患者，再灌注前即刻靜脈注射12mg 尼可地爾并進行長期隨訪。結(jié)果顯示，平均隨訪2.4 年時，尼可地爾組死亡率及充血性心力衰竭發(fā)生率顯著減少。經(jīng)過反復研究證實，只有高水平的尼可地爾（＞200ng/ml）才發(fā)揮K+-ATP 通道開放劑的作用。同時，再灌注時保護性治療實施的試劑也十分重要。動物模型中進行的后處理研究清楚地表明，保護性干預措施必須在持續(xù)再灌注之前應用。如果干預延遲到血流回復，即使僅僅數(shù)分鐘，也可能起不到保護作用。旨在預防致命性再灌注損傷的縮小梗死范圍臨床試驗中，給予保護治療時，TIMI 血流必須是0 級或者1 級。TIMI血流2 級或3 級的患者不適合納入縮小梗死范圍臨床試驗中，因為他們很有可能在給予治療前已經(jīng)遭受了再灌注損傷。

隨著“冠心病監(jiān)護病房”概念的深入、心肌再灌注技術(shù)的日臻完善，減少再灌注損傷或?qū)⒊蔀榻档托难芩劳雎实挠忠痪薮筮M步。