王 欣，張獻全

惡性黑素瘤是由皮膚和其他器官黑素細胞產(chǎn)生的腫瘤，早期黑素瘤患者預后較好，治療以手術為主；晚期黑素瘤的治療效果差，死亡率高。其自然病程中出現(xiàn)的與淋巴細胞浸潤相關的腫瘤自發(fā)回縮或消退現(xiàn)象，以及黑素瘤對各種免疫治療較好的臨床反應均提示了黑素瘤是一種免疫原性腫瘤［2］。且T細胞數(shù)量和活性受損是腫瘤免疫逃避的一個重要機制，免疫抑制性分子程序性細胞死亡受體1（PD－1）通路研究在免疫靶向治療中具有里程碑式的意義，代表藥物有nivolumab、p embrolizumab等，2012年美國臨床腫瘤學會年會 （American Society of Clinical Oncology，ASCO）報告的數(shù)據(jù)顯示抗PD－1的免疫治療對以黑素瘤為主的多種腫瘤有效。本文從PD－1／L1藥物、與靶向治療及其他免疫治療聯(lián)合治療晚期黑素瘤的進展作一綜述。

1 PD－1阻滯藥：第二代免疫檢查點調(diào)節(jié)器

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原－4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen－4，CTLA－4） 是第一代免疫檢查點臨床靶點［3］。2011年 3月，Ipilimumab（易普利姆瑪，一種針對 CTLA－4的全人源化單克隆抗體）被美國食品和藥物管理局（FDA）批準應用于治療晚期黑素瘤，這是近30年來首個被證明能延長晚期黑素瘤患者生存期的藥物，為晚期黑素瘤的治療帶來了革命性的變化。

程序性細胞死亡受體－1（programmed death 1，PD－1）是第二代免疫檢查點臨床靶點，它是CD28超家族的一員，是含288個氨基酸的細胞膜蛋白，表達于活化T細胞的抑制性受體，高表達于黑素瘤抗原特異性 T 細胞［4，5］，其配體 PD－L1、PD－L2 表達于抗原呈遞細胞及腫瘤細胞［6－8］。 PD－1 與配體結(jié)合后，抑制具有抗腫瘤能力的細胞毒性T細胞的活性，并下調(diào)T細胞應答，從而誘導和維持外周免疫耐受，保護組織避免免疫攻擊，同時也能減弱感染性免疫和腫瘤免疫?？筆D－1抗體和抗PD－L1抗體通過競爭性地與PD－1及PD－L1結(jié)合，從而解除T細胞的免疫抑制狀態(tài)。

Nivolumab（原名 MDX1106；BMS936558）是一種全人源化的IgG4單克隆抗體，可抑制 PD－1與PD－L1和PD－L2的結(jié)合，使T細胞恢復抗腫瘤免疫應答。一項Ⅰ期臨床試驗［9］共入組107例晚期黑素瘤患者，分別接受了nivolumab 5個劑量組的治療。 結(jié)果顯示，ORR（objective response rate，客觀緩解率）為 31%，中位 PFS（progression free survival，無進展生存期）為 3．7個月，中位 OS（overall survival總生存期）為16．8個月，1年與2年的生存率分別為62%和43%。獲得客觀緩解的33例患者的中位緩解維持時間為2年。在17例非疾病進展原因中止治療的患者中，有12例（71%）在停止治療后緩解維持時間至少16周。另有一項試驗［10］在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者中使用nivolumab，觀察不同劑量范圍 0．1～10mg／kg（28%）的客觀反映率（objective response，OR），劑量為 3mg／kg時客觀反映率最高（41%）。免疫相關的3級或4級不良反應發(fā)生在14%的患者，其他不良反應中最常見的是肺炎，腹瀉，肝酶升高。對nivolumab治療晚期黑素瘤試驗的一次更新顯示［11］，中位總生存期（OS）在 3mg／kg的劑量為超過 20個月，48%患者總生存期為2年，41%患者總生存期為3年，表現(xiàn)出良好的長期安全性。

2014年12 ，美國FDA采用“加速批準”的方式批準nivolumab用于治療其他藥物沒有應答的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者［12］。

MK3475 （又名 pembrolizumab，lambrolizumab）也是一種人源化的IgG4型抗PD－1單克隆抗體，作用機制與nivolumab類似。2015年的ASCO上A Daud，A Ribas，C Robert等報道 655 例 pembrolizumab治療經(jīng)或未經(jīng)易普利姆瑪治療的晚期黑素瘤患者，該研究中，有342例接受過易普利姆瑪治療（IPI－T）的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，313例未接受過易普利姆瑪治療（IPI－N）轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者；這些患者再接受PD－1抑制藥 pembrolizumab治療后，ORR為 34%（IPI－T 組為 29%，IPI－N 組為 38%）；CR 率為 6%。 6個月 PFS為 44%（IPI－T組為 41%，IPI－N組為 47%），12 個月為 34%（IPI－T 組為 32%，IPI－N組為 36%）。1年 OS為 67%（IPI－T 組為 63%，IPI－N組為 71%），2 年為 50%（IPI－T 組為 46%，IPI－N 組為53%）。14%的患者出現(xiàn)3／4級治療相關的不良事件。該研究表明，PD－1抑制藥pembrolizumab對已經(jīng)或未經(jīng)易普利姆瑪治療的晚期黑素瘤患者有較穩(wěn)定持久療效，其藥物毒性也在可控范圍內(nèi)。Robert等［13］進行了一項國際多中心隨機擴展隊列Ⅰ期研究，比較了采用pembrolizumab 2種劑量（2mg／kg和10mg／kg）治療易普利姆瑪難治性晚期黑素瘤患者的療效和安全性。共入組173例患者，在可評價的157例患者中，兩組的ORR均為26%；2mg／kg組和10mg／kg組患者中分別有73%和68%的患者靶病灶大小較基線有所下降；兩組的中位PFS分別為22和14周，1年生存率分別為58%和63%。

Pembrolizumab于2014年9月由美國FDA批準用于治療用過易普利姆瑪或BRAF激酶抑制藥（一種靶向治療，如果BRAF V600突變陽性）后進展的不能手術切除或晚期黑素瘤患者［14］。

MPDL3280A是一種抗PD－L1的抗體，主要與PD－L1進行結(jié)合， 保留了 PD－1／PD－L2的相互作用，提高了療效和安全性。Hamid等［15］在2013年ASCO上報道了一項Ⅰ期臨床試驗的研究結(jié)果，共入組45例黑素瘤患者，在可評價療效的35例患者中，ORR為26%，24周的PFS率為35%。顯示出和nivolumab類似的療效。目前，有關MPDL3280A單藥及聯(lián)合用藥的臨床試驗正在進行中。

AMP－224是一種 PD－L2 融合蛋白，AMP－514（原名MEDI0680）也是一種PD－L2型融合蛋白，Pidilizumab（原名CT－011）是一種人源化的IgG1k型的抗體［16］。 許多抗 PD－1／L1 藥物正在開發(fā)中，這些反應的機制復雜，目前尚未完全清楚，最佳劑量、耐受劑量、抗PD－1潛在生物標志物有待進一步研究，相關臨床試驗正在進行中。

2 抗PD－1聯(lián)合其他的免疫治療藥治療晚期黑素瘤

抗CTLA－4和抗PD－1單一療法可導致持久的反應。由于兩者作用機制不同，兩種檢查點抑制藥抗體聯(lián)合治療可能進一步提高治療療效。Wolchok等［17］報道了易普利姆瑪聯(lián)合nivolumab一線治療晚期黑素瘤的療效的Ⅰ期臨床試驗。該研究共納入患者86例，分為同步治療組和序貫治療組；在可評價的52例患者中，總ORR為40%，16例治療12周后腫瘤至少縮小80%，且表現(xiàn)為對該治療的持續(xù)應答，顯示出兩種免疫治療方法用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的光明前景。序貫治療組可評價的30例病例中，ORR為20%，有4例（13%）在接受治療8周后腫瘤縮小至少80%。2015年ASCO上公布的Ⅱ期Check Mate 069研究：nivolumab （NIVO）＋易普利姆瑪 VS易普利姆瑪單藥治療142例晚期黑色素瘤患者的臨床緩解率、無進展生存期、安全性的比較。作者：FS Hodi，MA Postow，JA Chesney等。 nivolumab＋易普利姆瑪組患者與易普利姆瑪單藥相比，OR（60%vs 11%；P＜0．0001）和 PFS（8．9 個月 vs 4．7 個月；P＝0．0012）均有明顯提高。而且安全性在可控程度內(nèi)，nivolumab＋易普利姆瑪組患者51%出現(xiàn)3／4級藥物相關的不良事件，易普利姆瑪單藥組患者只有24%。nivolumab＋易普利姆方案可明顯改善臨床緩解率和疾病無進展生存期，這可能會改變晚期黑素瘤的標準初始治療。

其他的組合方法如多肽疫苗和抗PD－1抗體治療Ⅲc期或Ⅳ期手術切除的黑素瘤的試驗［18］表明此聯(lián)合療法作為輔助治療耐受性良好，可進一步研究。同時有一項聯(lián)合殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）和抗 PD－1 抗體的Ⅰ期臨床試驗［19］正在進行中。

3 阻斷PD－1藥聯(lián)合靶向治療晚期黑色素瘤

近年來，BRAF激酶抑制藥的臨床應用開啟了黑素瘤分子靶向治療的新篇章。但同時，雖然BRAF抑制藥起效快，但患者緩解持續(xù)時間較短，提示可能產(chǎn)生了耐藥性（具體耐藥機制有待進一步闡明），同時PD－1和T細胞抗原受體的結(jié)合可以抑制T細胞抗原受體信號，進而傳遞負性信號，在外周免疫耐受的建立中有重要作用?？筆D－1抗體在打破免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用［20］。因此采用聯(lián)合免疫治療及BRAF抑制藥的方式是延緩和克服耐藥的一種選擇［21，22］。一些試驗正在探索各種BRAF靶向治療（單藥或聯(lián)合BRAF抑制藥和MEK抑制藥的組合等）與檢查點抑制藥的聯(lián)合治療（NCT01656642，NCT02027961）。

綜上所述，抗PD－1阻滯藥對于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療有革命性的意義。隨著對惡性黑素瘤發(fā)病分子機制及生物學技術認知的不斷加深，黑素瘤的治療已經(jīng)進入多樣化階段，單用一種治療方法不可能取得長期緩解，因此應考慮聯(lián)合及個體化治療方式，將是提高晚期黑素瘤患者臨床獲益的必然之路。由于這種聯(lián)合治療尚處于摸索階段，如何才能組合出更有效的治療策略則需要更多的探索。

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