張舒媛 王東超 李 博 徐暾海, 劉銅華

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京，100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100029；3 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100029；4 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100029)

綜 述

糖尿病腎病研究進(jìn)展

張舒媛1王東超2李 博2徐暾海2,3,4劉銅華3,4

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京，100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100029；3 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100029；4 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100029)

近年來(lái)，隨著糖尿病患病率的升高，糖尿病腎病也已經(jīng)成為危害人類健康的危險(xiǎn)疾病。糖尿病腎病既是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也在腎病中占據(jù)重要的位置。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，因其涉及到的人體生物代謝的分子層面，固對(duì)其研究也是比較困難的，至今尚無(wú)明確的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)在多數(shù)研究表明，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制多與遺傳、糖代謝異常、脂代謝異常、微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子作用、炎癥作用、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)等有關(guān)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療糖尿病腎病具有明顯的療效。

糖尿病腎??；發(fā)病機(jī)制；中醫(yī)藥治療

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，又稱糖尿病腎小球硬化癥。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究，預(yù)計(jì)到2030年，世界范圍內(nèi)的糖尿病患者將達(dá)到3.66億，而糖尿病腎病患者將超過(guò)1億[1]。我們對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)行綜述，希望為以后研究糖尿病腎病及其防治提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 糖尿病腎病并不一定是后天因素引發(fā)的，據(jù)研究遺傳因素在糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制上也占有重要作用，這也說(shuō)明不是所有的糖尿病患者都有腎病的并發(fā)癥。遺傳因素在糖尿病腎病易感性方面發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已研究表明，在世界人群中，終末期腎病、蛋白尿和慢性腎病疾病等家族聚集性疾病的發(fā)病過(guò)程的蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率與遺傳有密切關(guān)系[2]。還有研究表明[3]，微小RNA通過(guò)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及基因調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致了糖尿病患者腎病理特征的形成。參與血管緊張素系統(tǒng)的ACE基因；參與多元醇通路的AKR1B1基因；參與脂代謝通路的APOE基因；參與炎性反應(yīng)的CCR5基因、VEGFA基因和EPO基因；參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的HP基因，這些都會(huì)影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[4]。其中，ACE基因的糖尿病腎病關(guān)聯(lián)研究最多[5]。

1.2 糖代謝異常

1.2.1 蛋白質(zhì)非酶糖基化終產(chǎn)物(Advanced Glycation End products，AGEs)沉積 糖代謝紊亂引起蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子與葡萄糖或其他還原單糖結(jié)合形成AGEs，AGEs在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中占有重要的地位。據(jù)毛永輝[6]等研究，在AGEs中，戊糖苷素在腎小球基底膜上具有明顯的沉積，并且是糖尿病腎小球硬化的主要原因。此外，AGEs對(duì)腎臟的影響的部分因素可能是通過(guò)腎臟固有細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化。AGEs可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子ATF4，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞早衰，ATF4還通過(guò)增加細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)促進(jìn)糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化[7]。現(xiàn)研究表明AGE導(dǎo)致糖尿病腎病主要通過(guò)2種途徑：AGEs對(duì)腎臟的直接毒性作用[8-9]和通過(guò)受體的毒性作用。AGEs還可以增加多種生長(zhǎng)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、黏附分子等基因的表達(dá)，從而加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[10]。

1.2.2 激活多元醇通路 糖尿病腎病的早期癥狀是腎小球和腎小管基底膜增厚，在這個(gè)過(guò)程中，多元醇通路激活往往被認(rèn)為是糖尿病腎病結(jié)構(gòu)和功能受損的初始階段。多元醇通路為葡萄糖通過(guò)醛糖還原酶形成山梨醇，山梨醇通過(guò)山梨醇脫氫酶形成果糖或者是半乳糖通過(guò)醛糖還原酶直接形成半乳糖醇的過(guò)程。在糖尿病腎病的高血糖的狀態(tài)下，由于醛糖還原酶表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腎臟內(nèi)山梨醇和果糖積聚過(guò)多，減少纖維粘連蛋白的降解，最終導(dǎo)致腎小球或腎小管基底膜增厚，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[11]。

1.2.3 激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC) 在糖尿病腎病的高糖狀態(tài)下，由葡萄糖代謝引起3-磷酸甘油醛生成增多，導(dǎo)致二脂酰甘油從頭合成增加，二脂酰甘油為PKC的內(nèi)源性激活劑，促使PKC移位至細(xì)胞膜而被激活。PKC激活后不僅能夠通過(guò)改變腎小球毛細(xì)血管的收縮性、通透性，增加細(xì)胞外基質(zhì)的生成以及降低Na+-K+ATP酶的活性等機(jī)制，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。據(jù)研究，PKC-α可能通過(guò)增強(qiáng)腎小球內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，而PKC-β1可能通過(guò)增強(qiáng)腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming Growth Factor-β，TGF-β1)的表達(dá)參與糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程[12]。

1.2.4 氧化應(yīng)激增強(qiáng) 在機(jī)體正常的情況下，活性氧類如超氧陰離子、羥自由基、過(guò)氧化氫等具有刺激細(xì)胞增長(zhǎng)的作用，并且機(jī)體的自由基的產(chǎn)生和清除是處于平衡狀態(tài)的，一旦平衡遭到破壞，產(chǎn)生大于清除，就會(huì)有大量自由基堆積，從而造成蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等損害，引起氧化應(yīng)激損傷。

腎臟對(duì)氧化應(yīng)激損傷十分敏感。據(jù)研究，活性氧類可以增加血管通透性，破壞足細(xì)胞，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，激活蛋白激酶C等[13]。同時(shí)活性氧類還可誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，通過(guò)改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[14]。

1.3 脂代謝異常 糖尿病患者除了糖代謝異常還常伴有脂代謝異常，這也是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要因素。脂代謝異常常表現(xiàn)為三酰甘油(Triglyceride，TG)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(High-density Lipoprotein，HDL-C)水平下降，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。據(jù)毛紅等[15]研究血脂與糖尿病腎病相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)病人存在明顯的脂代謝異常，并且高血脂促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。此外，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物能夠?qū)е录?xì)胞損傷，并參與血管舒縮異常的發(fā)生。

1.4 微循環(huán)障礙

1.4.1 血流動(dòng)力學(xué)異常 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。據(jù)曹曄等[16]研究，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的代謝異常可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)系。通過(guò)檢測(cè)糖尿病、糖尿病腎病患者及健康人的腎素活性、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，探討腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標(biāo)與血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，結(jié)果表明糖尿病患者的高血糖可能導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，并且血管緊張素Ⅱ水平的上升導(dǎo)致腎血流速度變慢，腎小球過(guò)濾受損，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓，最終發(fā)展成為糖尿病腎病。

1.4.2 微血管病變 微血管病變是糖尿病腎病患者腎組織損傷的基礎(chǔ)病理，早期主要體現(xiàn)為腎小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)聚集、基底膜增厚。微血管病變的誘因有高血糖的毒性作用、氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)、細(xì)胞因子作用、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎性反應(yīng)等[17]。隨著腎小球的肥大時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞外基質(zhì)聚集量增加，基底膜持續(xù)增厚，最終導(dǎo)致糖尿病腎病的惡化，腎小球硬化，腎功能衰竭。

1.4.3 血液流變學(xué)異常 糖尿病腎病血液流變學(xué)異常的主要特征是血液呈高凝狀態(tài)，血液流速減慢和微血栓的形成。據(jù)劉紅[18]對(duì)140例糖尿病患者血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，在患者血液分析中發(fā)現(xiàn)全血低切還原黏度增加，紅細(xì)胞變形性降低，纖維蛋白原增加，可能是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素。

1.5 細(xì)胞因子作用 細(xì)胞因子的激活可能也是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的發(fā)病機(jī)制之一。目前認(rèn)為可能與糖尿病腎病有關(guān)的細(xì)胞因子包括：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)以及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等[19]。它們獨(dú)自發(fā)揮作用又相互影響，構(gòu)成了糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

1.6 炎性反應(yīng)作用 研究表明炎癥與糖尿病腎病關(guān)系密切，二者相互發(fā)展。炎性反應(yīng)分子包括黏附分子、趨化因子以及前炎性反應(yīng)因子等，它們發(fā)揮著不同的作用機(jī)制[20]。如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TGF-β1、IL-1等各種炎性因子的釋放增加，可以促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，加速腎小球的硬化。此外，細(xì)胞黏附分子如ICAM-1的增長(zhǎng)促進(jìn)腎小球處白細(xì)胞的黏附加速，從而加快腎小球的損傷[21]。

1.7 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng) 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(Kallikrein-kinin System，KKS)也參與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制。組織激肽釋放酶1是組織激肽釋放酶家族的成員，主要由它介導(dǎo)激肽的產(chǎn)生。目前的證據(jù)表明，KKS在糖尿病腎病有著雙向的作用。糖尿病患者體內(nèi)緩激肽使腎小球系膜細(xì)胞增殖減少，起到腎臟保護(hù)作用。KKS有害的作用表現(xiàn)在緩激肽通過(guò)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶上調(diào)腎小管細(xì)胞白細(xì)胞介素-6、TGF-β的表達(dá)。

2 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療糖尿病腎病就有良好的療效。無(wú)論是單方、復(fù)方，還是中西醫(yī)結(jié)合治療都具有很好的療效。王凡等[22]以清熱化痰方劑治療糖尿病腎病患者30例，有效率達(dá)到83.3%。鄭銳平[23]用清新蓮子飲治療早期糖尿病腎病患者42例，有效率達(dá)到90.47%。程瑤等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)水丹紅注射液同時(shí)應(yīng)用胰島素治療早期糖尿病腎病，可以減少尿白蛋白和肌酐，有利于糖尿病腎病的治療。馮驥騁[25]對(duì)60例早期糖尿病腎病患者進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)給予西藥合并滋陰通脈飲要比僅僅給予西藥有效率提高了13.4%。李麗萍[26]研究80例糖尿病腎病患者，結(jié)果給予常規(guī)西藥合并中藥強(qiáng)腎方要比僅給以常規(guī)西藥治療的有效率提高了36.2%。在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制方面，中藥具有調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、保護(hù)足細(xì)胞、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子、抑制炎性反應(yīng)等作用。同時(shí)可以不僅考慮糖尿病腎病的某一個(gè)生理代謝指標(biāo)的變化，而盡量著眼于各個(gè)因素的相互影響，注重整體作用。

2.1 調(diào)節(jié)糖代謝 據(jù)燕經(jīng)堂等[27]研究，在同種方法下，用補(bǔ)腎益氣活血方與替米沙坦分別治療早期糖尿病腎病，補(bǔ)腎益氣活血方和替米沙坦治療前后P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且補(bǔ)腎益氣活血方能明顯改善患者的血糖水平，有效地降低24 h尿蛋白量，改善腎臟功能。蘆丁[28]可抑制糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高總超氧化物歧化酶(SOD)、減少醛糖還原酶活性及其蛋白表達(dá)，保護(hù)腎臟。據(jù)李敏等[29]初步研究，黃連多糖可以從糖基化反應(yīng)階段來(lái)抑制AGEs的生成，在不同濃度下均具有很好的抑制作用，并在一定濃度內(nèi)，抑制率與濃度呈正相關(guān)。曹惠芬等[30]研究燈盞細(xì)辛、菊花、女貞子、山藥、益母草、生地黃、三七、黃芪8種中藥對(duì)醛糖還原酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)燈盞細(xì)辛的抑制率高達(dá)88.47%，菊花、女貞子的抑制率也在50%～60%范圍內(nèi)。充分體現(xiàn)了從中藥中尋找高效低毒的醛糖還原酶抑制劑具有很大優(yōu)勢(shì)。據(jù)崔秀玲等[31]研究，燈盞花素對(duì)糖尿病患者的腎臟具有保護(hù)作用，可能與減少腎組織PKCα的表達(dá)有關(guān)。此外，黃芪煎劑可以改善糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激，降低腎小球基底膜厚度。其機(jī)制可能通過(guò)改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腎小球超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用[32]。

2.2 調(diào)節(jié)脂代謝 糖尿病腎病患者的血脂往往代謝紊亂，正因此二者相互作用，導(dǎo)致腎組織損傷，甚至腎衰竭。在調(diào)節(jié)脂代謝方面，中藥能夠發(fā)揮良好的優(yōu)勢(shì)。如含蒽醌類成分的何首烏、虎杖、柴胡等可以減少膽固醇在腸道的吸收，從而起到降低血脂的作用[33]。如山楂提取物擅山楂總黃酮和山楂三萜酸能顯著抑制糖尿病腎病高血脂大鼠的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，明顯降低血脂，減少腎組織損害[34]。如黃酮類成分可以清除患者體內(nèi)的自由基，減少脂質(zhì)化達(dá)到減低血脂的作用[35]。三萜類成分可以抑制脂類合成途徑，減低膽固醇。如靈芝通過(guò)抑制脂質(zhì)的結(jié)合轉(zhuǎn)化作用而使患者血脂降低[36]。高磊[37]采用電針和穴位埋線的方法觀測(cè)其對(duì)單純肥胖大鼠脂代謝的影響，結(jié)果治療組血脂下降。

2.3 改善微循環(huán)障礙 據(jù)李志強(qiáng)等[38]研究，益氣活血法治療糖尿病腎病，自擬益氣活血方對(duì)血液流變學(xué)的生化指標(biāo)全血黏度、血漿黏度、血小板聚集率等均優(yōu)于對(duì)照組，且P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明自擬益氣活血方改善血液流變學(xué)具有明顯的作用。據(jù)王輝等[39]研究虎杖總蒽醌對(duì)糖尿病腎病早期血瘀模型大鼠血液流變性及脂代謝的影響，發(fā)現(xiàn)在虎杖總蒽醌高、中、低劑量組、陽(yáng)性對(duì)照組、模型組、空白組中，虎杖總蒽醌高、中、低劑量組有明顯減低模型大鼠的全血黏度、血漿黏度的作用，并對(duì)脂代謝異常有一定調(diào)節(jié)作用。補(bǔ)陽(yáng)還五湯[40]能顯著降低糖尿病腎病患者血漿比粘度和纖維蛋白原，改善腎臟血流動(dòng)力，改善腎功能。阮雪玲等[41]研究160例早期糖尿病腎病患者聯(lián)用黃芪和丹參注射液對(duì)血液流變學(xué)和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪和丹參注射液聯(lián)用能改善早期糖尿病腎病患者的血液流變學(xué)、血脂和微循環(huán)，改善腎功能。

2.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 據(jù)王郁金等[42]研究，在正常對(duì)照組、糖尿病腎病模型組、貝那普利組、益氣活血方大、中、小劑量6組中，益氣活血方組對(duì)腎組織中的TGF-β1具有明顯的改善，而大劑量組改善最為突出。其機(jī)制可能為降低TGF-β1介導(dǎo)的ECM合成，減少腎小球系膜外基質(zhì)的增生，從而減緩腎小球硬化。據(jù)鄭亞萍等[43]研究，赤芍能夠改善腎功能，其機(jī)制可能是下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎臟的內(nèi)皮素-1(ET-1)和TGF-β1水平。糖腎寧可明顯下調(diào)早期糖尿病腎病患者的TGF-β1水平，延緩腎小球硬化，減輕腎臟病理?yè)p害[44]。劉星星等[45]研究常規(guī)治療加用黃芪注射液，可顯著抑制早期糖尿病腎病患者TGF-β1的表達(dá)，減少尿蛋白量，保護(hù)腎臟組織。

2.5 抑制炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，主要涉及IL-6、TNF-α、TGF-β1等。據(jù)楊平等[46]對(duì)76例早期糖尿病腎病患者分析研究，治療后，葛根素注射液組患者血清IL-6和TNF-α水平與與治療前比較明顯下降(P<0.01)，表明葛根素注射液可以抑制炎性反應(yīng)，具有保護(hù)糖尿病腎病患者腎臟的作用。據(jù)鄧海鷗等[47]對(duì)黃芪注射液治療老年早期糖尿病腎病的研究，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠調(diào)節(jié)患者的免疫功能，并減少炎性反應(yīng)，改善腎功能。

3 總結(jié)

引起糖尿病腎病的因素是多方面的，包括遺傳因素，糖代謝異常及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路激活、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活，脂代謝紊亂，微循環(huán)障礙及由此所致的血流動(dòng)力學(xué)異常、微血管病變、血液流變學(xué)異常，細(xì)胞因子作用，炎癥作用，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用等多種因素，各因素間又相互影響，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。因此，在治療過(guò)程中要盡量在整體考慮，不能只關(guān)注某一個(gè)指標(biāo)的變化。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，考慮到整體作用影響。盡管目前尚不能完全弄清楚糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制以及中醫(yī)藥治療糖尿病腎病取得一定進(jìn)展，但對(duì)其進(jìn)一步深入研究將對(duì)糖尿病腎病有更新的認(rèn)識(shí)，對(duì)指導(dǎo)臨床的治療及預(yù)防工作有著重要意義。

[1]Reutens A T，Atkinstkins R C.Epidemiology of diabetic nephropathy[J].Contrib Nephrol，2011,170(1):1-7.

[2]Freedman B I，Bostrom M，Daeihagh P，et al.Genetic Factors in Diabetic Nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol,2007,2(6)：1306-1316.

[3]鄭林峰,唐文彬.微小RNA在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展[J].臨床與病理雜志,2014,34(4):435-439.

[4]李俊燕,譚英姿,馮國(guó)鄞,等.糖尿病腎病遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].遺傳,2012,34(12):1537-1544.

[5]Wang FR，F(xiàn)ang QQ，Yu NL，et al.Association between genetic polymorphism of the angiotensin-converting enzyme and diabetic nephropathy：A meta-analysis comprising 26，580 subjects[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2012，13(1)：161-174.

[6]毛永輝,大高澈也,佐藤博,等.糖尿病腎病腎臟組織糖化終末產(chǎn)物的沉積及其與細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的關(guān)系[J].中國(guó)糖尿病雜志,2006,14(6):438-441.

[7]劉俊.AGEs引起過(guò)度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致腎小管上皮細(xì)胞早衰促進(jìn)糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化-ATF4-p16/p21的作用[D].重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),2011.

[8]劉陽(yáng),劉尚喜,侯凡凡,等.晚期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2004,29(11):947-950.

[9]Bucala R,Mitchell R，Arnold K,et al.Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor[J].J Biol Chem,1995,270(18)：10828-10832.

[10]Yamagishi S，Matsui T.Advanced glycation end products(AGEs)，oxidative stress and diabetic retinopathy[J].Curr Pharm Biotechnol，2011,12(3):362-368.

[11]夏城東,丁學(xué)屏,葉偉成.糖尿病腎病與多元醇通路[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2001,2(11):680-682.

[12]姚麗君,王劍青,毛艷,等.蛋白激酶C-α、蛋白激酶C-βⅠ和蛋白激酶C-βⅡ在糖尿病腎病患者腎小球中的表達(dá)及其意義[J].臨床內(nèi)科雜志,2007,24(7):464-466.

[13]鄭美玲,樊均明.氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病腎病時(shí)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及血管通透性的影響機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2007,11(25):4988-4991.

[14]趙芳芳,王季猛,程燦.糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010,10(24):4796-4798.

[15]毛紅,趙湜,李娜,等.血脂與糖尿病腎病相關(guān)性的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2005,29(4):235-236.

[16]曹曄,楊丹,蘇津,等.糖尿病腎病患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2012,30(12):1004-1005.

[17]李競(jìng),毛拓華.糖尿病微血管病變[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2013,23(2):1-4.

[18]劉洪.糖尿病腎病血液流變學(xué)的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2012,28(24):3696-3698.

[19]孫士鶴,劉尚清.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究概況[J].中國(guó)醫(yī)藥,2012,7(1):118-120.

[20]Geraldes P，Kinh G L.Activation of protein kinase C isoforms and its impact on diabetic complications[J].Circ Res,2010,106(8)：1319-1331.

[21]Hodgkinson A D，Millward B A，Demaine A G.Polyroorphisms of the glucose transporter(GLUT1) gene are associated with diabetic nephropathy[J].Kiney Int,2001，59(3):985-989.

[22]王凡,姜梅玲,朱虹.清熱化痰方治療早中期糖尿病腎病30例[J].中國(guó)中醫(yī)藥遠(yuǎn)程教育，2012,10(14):14-15.

[23]鄭銳平.清新蓮子飲治療早期糖尿病腎病82例[J].光明中醫(yī),2013,28(3):500-501.

[24]程瑤,吳東紅,盧韜,等.丹紅注射液治療糖尿病腎病的臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(33):178.

[25]馮驥騁.滋陰通脈飲治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].光明中醫(yī),2012,27(5):950-951.

[26]李麗萍.中藥強(qiáng)腎方治療糖尿病腎病80例[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2011,9(14):25-26.

[27]燕經(jīng)堂,鄧海文.補(bǔ)腎益氣活血方治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].四川中醫(yī),2012,30(9):94-95.

[28]郝惠惠,湯道權(quán).蘆丁對(duì)糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激及醛糖還原酶的影響[J].江蘇醫(yī)藥,2013,39(21):2520-2522.

[29]唐麗琴,呂飛,劉圣,等.小檗堿對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小球系膜細(xì)胞TGF-β1與Ⅳ型膠原蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2011,36(24):3494.

[30]曹惠芬,王威,奧山徹.燈盞細(xì)辛等8種中藥對(duì)人醛糖還原酶的抑制作用[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2008,29(3):42.

[31]崔秀玲,劉曉健.燈盞花素對(duì)糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶Cα和腫瘤壞死因子α表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(6):417-421.

[32]潘敏娟,胡泉,楊威英.黃芪煎劑拮抗氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小球超微結(jié)構(gòu)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2012,39(7):1417-1419.

[33]姜建國(guó).中藥治療高脂血癥臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2008,24(9):614-615.

[34]李曼,王欣,李曉梅,等.中藥調(diào)節(jié)血脂研究現(xiàn)狀[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(12):1889-1891.

[35]莊瑞豐.中藥降血脂作用研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥,2009,31(9):1119-1121.

[36]齊君,李俊利,常福厚.中藥降血脂作用的研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2007,26(1):59-60.

[37]高磊.電針和穴位埋線對(duì)單純性肥胖大鼠脂代謝紊亂的影響[D].北京:軍區(qū)進(jìn)修學(xué)院軍區(qū)總醫(yī)院,2011.

[38]李志強(qiáng),常紅娟,孫仕潤(rùn),等.自擬益氣活血方治療糖尿病腎病療效以及對(duì)血液流變學(xué)和相關(guān)生化指標(biāo)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(6):657-658.

[39]陳旭.急性腎盂腎炎合并糖尿病腎病的用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)醫(yī)刊,2012,47(8):84.

[40]黃宏俊,王文學(xué).補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)早期糖尿病腎病腎功能和腎血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].山東中醫(yī)雜志,2012,31(6):398-399.

[41]阮雪玲,張秀薇,鄭東文,等.黃芪和丹參注射液聯(lián)用對(duì)早期糖尿病腎病血液流變學(xué)和腎功能的影響[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005,25(2):147-149.

[42]王郁金,蘇衍進(jìn),馬居里,等.益氣活血方對(duì)早期DN大鼠腎臟PKC、TGF-β1及血清Chol、TG的影響[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2014,34(1):78-79.

[43]鄭亞萍,劉春杰.赤芍對(duì)早期糖尿病腎病大鼠腎臟AngⅡ、ET-1、PKC及TGF-β1的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(23):20-22.

[44]李屹,曹和欣,張新志.糖腎寧對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織AT1R及細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2014,48(6):85.

[45]劉星星,孟曉,劉斌.黃芪注射液對(duì)早期糖尿病腎病患者尿白蛋白及細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(9)：311-314.

[46]楊平,王朝陽(yáng).葛根素注射液對(duì)早期糖尿病腎病患者TNF-α和IL-6的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,18(2):36-38.

[47]鄧海鷗,林凱,黎映蘭,等.黃芪多糖對(duì)老年早期糖尿病腎病者TNF-α、IL-6和免疫功能的影響[J].中藥材,2014,37(4):713-716.

(2014-11-30收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Researching Progress of Diabetic Nephropathy

Zhang Shuyuan1, Wang Dongchao2,Li Bo2, Xu Tunhai2,3,4, Liu Tonghua3,4

(1Collegeofmanagement,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2CollageofChineseMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 3HealthCultivationlaboratoryoftheMinistryofeducation，Beijing100029,China; 4HealthCultivationlaboratoryoftheMinistryofBeijing，Beijing100029,China)

In recent years, diabetic nephropathy has become a threat to human health with increasing prevalence rate of diabetes. Diabetic nephropathy is one of the common complications of diabetes, also occupies an important position in nephropathy. The pathogenesis of diabetic nephropathy is very complex, as it relates to the molecular level human biological metabolism. Therefore the research on it is more difficult and so far there is no clear pathogenesis. Nowadays, most studies show that the pathogenesis of diabetic nephropathy is related to heredity, abnormal glucose metabolism, abnormal lipid metabolism, microcirculatory disturbance, the role of cytokines, inflammation, kallikrein-kinin system, and so on. According to researches, the treatment of diabetic nephropathy with traditional Chinese medicine has obvious curative effect.

Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Traditional Chinese Medicine

國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：2011ZX09101-004-04)；治療糖尿病腎病新藥芪衛(wèi)顆粒臨床研究(編號(hào)：2011ZX09101-004-04)

張舒媛(1993.9—)，女，北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院在讀學(xué)生，研究方向：中藥感應(yīng)糖尿病及其并發(fā)癥研究及新藥創(chuàng)制，E-mail：18629952005@163.com

徐暾海(1969.10—)，男，博士，教授，研究方向：中藥感應(yīng)糖尿病及其并發(fā)癥研究及新藥創(chuàng)制，E-mail：thxu@yahoo.com

R587.1；R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.044