李尚仲，閆新峰，齊承恩(肥城礦業(yè)中心醫(yī)院，山東泰安7608;山東省千佛山醫(yī)院)

色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎的治療進展

李尚仲1，閆新峰2，齊承恩1
(1肥城礦業(yè)中心醫(yī)院，山東泰安271608;2山東省千佛山醫(yī)院)

摘要:色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎發(fā)病罕見，發(fā)病機理不明，多表現(xiàn)為良性病變。其最顯著的特點是治療后易復發(fā)，尤其是彌漫型。目前的治療方法主要以手術切除為主，分為開放手術和關節(jié)鏡下手術，為降低其復發(fā)率，人們也采用了放療、冷凍、人工關節(jié)置換、生物靶向治療等方法，均取得了一定的療效。

關鍵詞:色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎;開放手術;關節(jié)鏡下手術

色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎(PVNS)是一種較罕見的關節(jié)滑膜或腱鞘的良性增生性疾病，常為單側負重關節(jié)發(fā)病，最多見于膝關節(jié)，其次是髖關節(jié)、踝關節(jié)、肩關節(jié)和肘關節(jié)［1］。本病發(fā)病機理不明。PVNS一般分為局限型(L-PVNS)和彌漫型(DPVNS)，其多表現(xiàn)為良性、漸進性發(fā)展?；颊唛L期反復出現(xiàn)受累關節(jié)腫脹，部分伴有疼痛，以及由于腫脹和疼痛造成的活動受限，偶有患者訴膝關節(jié)絞索史。目前公認的治療方法是手術切除，但由于本病自身特點，病變在關節(jié)腔內(nèi)分布廣泛、侵襲深入，尤其是D-PVNS，常常累及關節(jié)內(nèi)重要結構如交叉韌帶、半月板、骨骼等，導致切除困難、復發(fā)率高。經(jīng)過不斷探索，體外放療、關節(jié)內(nèi)放療、冷凍療法、關節(jié)置換術、基因靶向治療等治療方法的應用使復發(fā)率有所降低。

1　手術治療

L-PVNS患者在局部病變切除術后常表現(xiàn)出良好療效，有報道稱復發(fā)率為0～15%［2］。行關節(jié)鏡探查手術時，如果L-PVNS邊緣清晰、與周圍組織粘連少，可以在關節(jié)鏡下將其完全切除。如果L-PVNS病變過大，不能通過關節(jié)鏡進行完整切除，可以改為切開手術切除增生的團狀滑膜組織。通常L-PVNS病變復發(fā)再切除難度亦不大。Chiari等［3］報道的發(fā)生于大關節(jié)、初次發(fā)病的L-PVNS患者術后1年生存率和5年生存率分別為100%和88%，術后關節(jié)功能評分明顯提高。Loriaut等［4］通過回顧分析采用關節(jié)鏡治療的L-PVNS的病歷資料，發(fā)現(xiàn)Lysholm膝關節(jié)評分明顯提高，未見并發(fā)癥，證實了關節(jié)鏡技術治療L-PVNS的安全性和有效性。關節(jié)鏡下切除已逐漸成為治療L-PVNS的標準術式。

與L-PVNS不同，D-PVNS具有較強的侵襲性，關節(jié)內(nèi)病變廣泛，甚至關節(jié)外組織受累，病變很難徹底切除，術后復發(fā)率高。手術徹底切除病變組織是防止術后復發(fā)的關鍵，因此有學者提出了“全滑膜切除術”的概念。Ogilvie-Harris等［2］報道20例膝D-PVNS患者中11例采取全滑膜切除術，9例采取部分滑膜切除術，4～5年隨訪后，前者復發(fā)率較后者低、復發(fā)時間較后者晚。Chin等［5］曾報道，前后路聯(lián)合開放手術的復發(fā)率為8%～17%，認為開放手術行全關節(jié)清除病變滑膜較單純關節(jié)鏡切除滑膜手術更可靠。Mollon等［6］報告稱，開放式滑膜切除術或聯(lián)合圍手術期放療治療D-PVNS可降低術后復發(fā)率，但開放式前后路手術并發(fā)癥風險更高，尤其是關節(jié)周圍軟組織粘連、關節(jié)僵硬，有時甚至需要接受關節(jié)松解術。關節(jié)周圍骨血管、神經(jīng)束、肌腱、肌肉、皮膚等組織受累是預后不良的標志。

目前，越來越多的醫(yī)師采取關節(jié)鏡下滑膜切除術治療本病，其優(yōu)點是對正常關節(jié)組織損傷小，術中及術后出血少，患者住院時間短，允許術后早期功能鍛煉，關節(jié)僵硬發(fā)生率低等。Yang等［7］研究結果顯示，關節(jié)鏡手術組膝關節(jié)活動度、IKDC評分、Lysholm評分等明顯優(yōu)于開放手術組，而兩組的復發(fā)率相當。Kubat等［8］報道對9例膝關節(jié)D-PVNS患者進行了關節(jié)鏡下5通道全滑膜切除術，8例術后恢復滿意，無并發(fā)癥，只有1例復發(fā)，說明關節(jié)鏡手術也可達到開放手術的效果。但是這種技術難以被大多數(shù)關節(jié)科醫(yī)師所熟練掌握，尤其是很難全面觀察到后方關節(jié)間室，殘余的病變滑膜導致術后復發(fā)率升高。對于一些侵犯廣泛甚至關節(jié)外病變的可以采取關節(jié)鏡聯(lián)合開放手術，通過關節(jié)鏡微創(chuàng)手術切除關節(jié)前方各間室的病變，通過開放手術切除后方間室及關節(jié)外病變，可以達到徹底切除病變的目的，

并減小創(chuàng)傷、降低并發(fā)癥。

2　術后輔助治療

為了徹底消除殘留病變，盡可能降低關節(jié)的損害，降低術后復發(fā)率，術后進行輔助治療是現(xiàn)階段較為常見的治療方法。

2.1體外放療體外放療應用廣泛，主要在各大醫(yī)療中心的腫瘤放療中心進行，采用直線加速器或60鈷治療機進行操作。目前較多文獻報道使用中等劑量照射。一般于術后6～8周開始，分多次進行，每次劑量約200 cGy。一般關節(jié)外重要組織(如神經(jīng)血管束等)有D-PVNS病變侵襲，多次復發(fā)的患者及不能進行全滑膜切除的患者多采用關節(jié)外放療。Nassar等［9］選擇了12例膝關節(jié)D-PVNS患者，行關節(jié)滑膜切除手術，術后2個月開始關節(jié)外放療，分次劑量200 cGy，總劑量3 000 cGy，平均隨訪28個月，未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥及復發(fā)病例。Heyd等［10］總結了19篇相關研究文章，共140例PVNS患者，平均隨訪125個月，總照射劑量16～50 Gy，復發(fā)率為15.5%，故Heyd等認為術后關節(jié)外中等劑量放療可以有效控制PVNS復發(fā)率。關節(jié)外放療的并發(fā)癥與腫瘤患者的放療并發(fā)癥相似，有組織壞死、纖維化、術后刀口愈合差、惡變、關節(jié)僵硬、股骨骨折和陽痿等，有的患者甚至需要進行皮瓣移植治療皮膚壞死來挽救關節(jié)功能。

2.2關節(jié)內(nèi)放療關節(jié)內(nèi)放療也稱為放射性滑膜切除術，是針對多種慢性關節(jié)炎的輔助治療方法，通過實施關節(jié)內(nèi)注射短半衰期放射性同位素藥劑，發(fā)射β射線切除病變滑膜。關節(jié)內(nèi)給予可以被滑膜細胞吞噬的放射性微粒，并均勻分布于滑膜表面，伴隨著放射性核素的衰退，放射性物質被滑膜吸收，β射線導致細胞凝固壞死并脫落，或者是β射線導致關節(jié)內(nèi)纖維化，從而阻止病變進展。有研究報道，40例膝關節(jié)PVNS患者(包括初次發(fā)病和復發(fā)的)均接受了手術切除關節(jié)內(nèi)病變滑膜，其中30例患者接受了術后關節(jié)內(nèi)放療(11 GBq的165dy注射入關節(jié)腔內(nèi))，隨訪5年復發(fā)率為18%［5］。Ottaviani等［11］在2011年報道了至今為止最大宗的應用關節(jié)內(nèi)放療的病例研究，73例不同部位的PVNS患者中僅有部分患者出現(xiàn)了發(fā)熱反應，未見其他并發(fā)癥。Zook等［12］于數(shù)個大關節(jié)的PVNS術后給予90 Gy治療7例，平均隨訪47.8個月，未見復發(fā)病例。Gumpel等［13］報道對于術后復發(fā)的PVNS患者單獨使用關節(jié)內(nèi)放療，而不進行手術切除滑膜，復發(fā)率高達50%。如果病變已侵襲關節(jié)外組織，術后行關節(jié)內(nèi)放療效果差。

總體上講，關節(jié)內(nèi)放療與關節(jié)外放療相比，進行必要的預防措施后前者的不良作用相對較少;且關節(jié)內(nèi)放療操作簡便、節(jié)省治療時間及經(jīng)濟費用。但由于關節(jié)內(nèi)放療對關節(jié)軟骨及軟骨下骨有破壞作用，對于合并較重的骨性關節(jié)炎或者人工關節(jié)置換術后復發(fā)的患者，有關節(jié)內(nèi)感染和骨壞死的風險。理論上講，關節(jié)內(nèi)放療有發(fā)生全身性泄漏導致惡性腫瘤的風險，但迄今尚未見相關病例報道。

3　冷凍療法

術中滑膜切除后冷凍治療，是利用液氮的低溫冷凍來進行輔助治療，這種方法也用于腫瘤的輔助治療。Mohler等［14］采用前后路聯(lián)合切除滑膜病變后，采用液氮冷凍療法治療了3例D-PVNS患者，對除軟骨表面外的病變部位進行冷凍，術后短期隨訪未發(fā)現(xiàn)復發(fā)以及嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，關節(jié)功能恢復滿意。術后隨訪3年，無復發(fā)。冷凍療法的并發(fā)癥有氣體栓塞、感染、神經(jīng)麻痹、關節(jié)軟骨的破壞等。目前冷凍療法治療PVNS無大樣本臨床應用研究。

4　人工關節(jié)置換

對于PVNS合并繼發(fā)性骨性關節(jié)炎的患者、較為嚴重的D-PVNS及多次復發(fā)的患者也可以采取人工關節(jié)置換治療。關節(jié)置換治療PVNS的優(yōu)勢在于可以消除輔助治療或病變侵襲造成的繼發(fā)骨性關節(jié)炎;人工關節(jié)置換手術時，將病變滑膜徹底切除，可以有效防止術后復發(fā);可以解除由多種原因導致的關節(jié)僵硬、疼痛。Hamlin等［15］選擇了14個D-PVNS患者，對其中11例患者進行全膝關置換術，術中進行了全滑膜切除，術后隨訪3.6～20.1年，其中10例患者恢復良好，無復發(fā)，關節(jié)功能良好。但是，Ma等［16］先后報道了5例經(jīng)過人工關節(jié)置換手術的患者被診斷出PVNS。他們認為假體部件和材料中的高分子聚乙烯、金屬、骨水泥等在人工關節(jié)置換術后充當了炎性因子，長期慢性刺激導致滑膜異常增殖;來自假體或外科手術的創(chuàng)傷也有可能是發(fā)病原因。

5　生物靶向治療

近年來，許多學者從基因遺傳學角度對該病進行了研究，認為某些染色體異常和由此造成的蛋白表達異常是本病的可能性原因，也有學者基于此類理論對患者進行了基因靶向治療并取得了一定效果。較多的學者認為發(fā)生最多的染色體畸變位點位于1號染色體短臂上的1P11～13，有研究表明此位點存在基因的斷點和異位。另外，也有關于7號染色體和5號染色體的三體部分位點發(fā)生基因畸變的報道。Cupp等［17］發(fā)現(xiàn)了巨噬細胞集落刺激因子(CSF1)以及其受體(CSF1R)在PVNS中易位和過

度表達，在一些病例中，CSF1融合于COL6A3(2q35)位點，導致其過度表達。Cassier等［18］依據(jù)基因異常理論對疾病進行了多中心基因靶向治療的回顧性研究，在來自12個醫(yī)學中心的19例患者中采用甲磺酸伊馬替尼治療，19%的患者產(chǎn)生了完全或部分反應，73%的患者癥狀得到改善。但其中6例患者因為藥物毒性而中止治療。Kroot等［19］曾報道1例PVNS患者，行膝關節(jié)滑膜切除術后，給予膝關節(jié)內(nèi)放療，出現(xiàn)復發(fā)，給予英利昔單抗治療1年后病情穩(wěn)定。雖然這些研究取得了一定進展，但尚不能完全取代傳統(tǒng)治療方法。生物靶向藥物亦有其自身的缺點，如需長期用藥，可能誘發(fā)血液學和胃腸的毒性作用等，甚至導致新的突變;另外，其昂貴的價格阻礙了其廣泛應用及大樣本隨訪數(shù)據(jù)的形成。

總之，PVNS治療的關鍵是徹底切除病變滑膜組織，有多種術式證明有效，如關節(jié)鏡微創(chuàng)手術、開放手術、關節(jié)鏡手術聯(lián)合開放手術等。一些輔助治療方法也被廣泛應用于該病的治療，如體外放療、關節(jié)內(nèi)放療、冷凍治療、人工關節(jié)置換術等，可降低復發(fā)率。生物靶向治療則被應用于對常規(guī)治療方法反應不佳的病例，取得了可喜的療效，但目前尚不能大規(guī)模應用，仍需進一步的基礎研究和臨床試驗。筆者認為，關節(jié)鏡下病變切除聯(lián)合適當?shù)年P節(jié)內(nèi)或關節(jié)外放療仍是目前較為理想的治療方法。

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收稿日期:( 2015-06-09)

文章編號:1002-266X(2015)37-0104-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R684.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.042