ESHAP方案治療復(fù)發(fā)、難治性非霍奇金淋巴瘤療效觀察

摘要:目的觀察依托泊苷、甲基強的松龍、順鉑、阿糖胞苷(ESHAP)方案治療復(fù)發(fā)、難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效。方法NHL患者39例，其中復(fù)發(fā)患者23例，難治性NHL 16例。均接受ESHAP方案化療，28 d 為1個周期。治療2～4個周期后評價療效，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄遠期生存情況。結(jié)果39例中，完全緩解(CR) 13例，部分緩解(PR) 14例，穩(wěn)定(SD) 7例，進展(PD) 5例，總有效率為69．2%。27例治療有效的患者中，20例再次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進展，中位緩解期為7個月。39例患者1、2、3年生存率分別為61．5%、38．5%及20．5%，中位生存期為18．5個月。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為白細胞減少和血小板減少，除2例嚴重骨髓抑制者死亡外，余均經(jīng)對癥處理好轉(zhuǎn);非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，且程度較輕。結(jié)論ESHAP方案治療復(fù)發(fā)、難治性NHL療效較好，可延長患者生存時間，不良反應(yīng)可耐受。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．015．016

通信作者:劉卓剛

非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療已進入靶向治療時代，整體治療水平得到提高，但仍有部分患者效果不佳。2008年1月～2012年12月，我們采用依托泊苷、甲基強的松龍、順鉑、阿糖胞苷(ESHAP)方案治療復(fù)發(fā)及難治性NHL患者39例，效果較好，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1．1　臨床資料　NHL患者39例，男23例、女16例，年齡23～64歲。均經(jīng)病理檢查確診。其中，B細胞來源21例，包括彌漫大B細胞淋巴瘤15例、濾泡性淋巴瘤3例、套細胞淋巴瘤1例、Burkitt淋巴瘤1例、B淋巴母細胞淋巴瘤1例; T細胞來源18例，包括外周T細胞淋巴瘤非特指型10例、間變大細胞性淋巴瘤3例、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤2例、前驅(qū)T細胞淋巴瘤1例、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤鼻型2例。臨床分期Ⅰ～Ⅱ期8例，Ⅲ～Ⅳ期31例。國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分≤2分9例，＞2分30例。經(jīng)標準方案化療達完全緩解(CR)但半年內(nèi)復(fù)發(fā)者及CR后2次或2次以上復(fù)發(fā)者23例;初次經(jīng)標準或常規(guī)方案治療2周期后病情進展(PD)或治療4周期后病情穩(wěn)定(SD)者及治療后病理類型發(fā)生轉(zhuǎn)化者16例。39例均無嚴重心、肺疾病，無嚴重肝腎功能不全，未合并嚴重感染或代謝性疾病。

1．2　化療方法39例患者均采用ESHAP方案化療。具體方案:順鉑25 mg/m 2靜滴，第1～4天;依托泊苷40 mg/m 2靜滴，第1～4天;甲基潑尼松龍500 mg靜滴，第1～4天;阿糖胞苷2 g/m 2靜滴，第5天。28 d為1個周期，共治療2～4個周期。

1．3　療效評價及不良反應(yīng)觀察　按照NHL國際療效判斷標準 ［1］進行近期療效評價，分為CR、部分緩解(PR)、SD、PD。以CR +PR計算總有效率。記錄患者緩解期、中位生存期，計算1、2、3年生存率。按照WHO不良反應(yīng)分級標準 ［2］進行治療相關(guān)不良反應(yīng)評價，分為0～Ⅳ度，Ⅲ、Ⅳ度為嚴重不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2．1　療效及遠期生存情況　39例中，CR 13例，PR 14例，SD 7例，PD 5例，總有效率為69．2%; 16例難治NHL患者中，CR 5例，PR 5例，SD 2例，PD 4例，總有效率為62．5%;23例復(fù)發(fā)NHL患者中，CR 8例，PR 9例，SD 5例，PD 1例，總有效率為73．9%。27例治療有效的患者中，20例再次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進展，中位緩解期為7個月(2～20個月)。至末次隨訪日(2014年12 月31日)，31例患者死亡，其中29例死于腫瘤復(fù)發(fā)或進展，1例死于化療后血小板減少引起的消化道出血，1例死于化療后白細胞減少引起的感染性休克。39例患者1、2、3年生存率分別為61．5%、38．5%及20．5%，中位生存期為18．5個月。

2．2　不良反應(yīng)　血液系統(tǒng)不良反應(yīng):Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少16例，Ⅲ度白細胞減少10例，Ⅳ度白細胞減少13例，其中1例死于Ⅳ度白細胞減少引起的感染性休克，余患者經(jīng)粒細胞刺激因子皮下注射及應(yīng)用抗生素等對癥治療后好轉(zhuǎn);Ⅰ～Ⅱ度血小板減少25例，Ⅲ度血小板減少8例，Ⅳ度血小板減少6例，其中1例死于Ⅳ度血小板減少引起的消化道出血，余病例予對癥輸注濾白細胞單采血小板，無其他不良事件發(fā)生。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)15例，肝功能損傷15例，腎功能損傷2例，竇性心動過速5例，血糖升高8例，黏膜炎4例，靜脈炎2例，過敏性皮疹3例，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3　討論

目前，以CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案仍是NHL治療的標準方案，但仍有部分患者治療無效或治療后復(fù)發(fā)，效果不理想 ［3］。復(fù)發(fā)、難治性NHL的化療方案選擇仍是研究的熱點。李明會等 ［4］應(yīng)用COAD-B方案(環(huán)磷酰胺、長春地辛、阿糖胞苷、地塞米松、博來霉素)治療86例復(fù)發(fā)、難治性NHL患者，總有效率為67．4%。萬軍 ［5］采用DHAP(順鉑、阿糖胞苷、地塞米松)方案治療20例復(fù)發(fā)、難治性NHL患者，總有效率為65．0%。榮楓等 ［6］采用GDP(吉西他濱、順鉑、地塞米松)方案治療23例復(fù)發(fā)、難治性NHL患者，總有效率為60．9%。對比上述化療方案，ESHAP方案避免了常規(guī)一線化療藥物的應(yīng)用，其所包含的化療藥物廣譜、高效，且少有交叉耐藥發(fā)生。

臨床研究表明，依托泊苷、順鉑、阿糖胞苷均為單藥治療淋巴瘤有效的藥物 ［7～9］。依托泊苷為細胞周期特異性藥物，作用于S期、G 2期腫瘤細胞，阻滯細胞周期，有效率可達75% ［10］;順鉑為重金屬類藥物，與阿霉素存在結(jié)構(gòu)差異，無交叉耐藥，有效率可達42% ［11］;阿糖胞苷為DNA聚合酶抑制劑，可插入到DNA鏈內(nèi)終止DNA復(fù)制，抑制腫瘤細胞增殖，高劑量使用可克服耐藥 ［12］。ESHAP方案所包含的順鉑、依托泊苷、大劑量阿糖胞苷及甲基潑尼松龍均為療效顯著的藥物。國內(nèi)報道應(yīng)用ESHAP方案治療復(fù)發(fā)、難治性NHL的CR率為32%～43%，總有效率為61%～70% ［13～15］。我們采用ESHAP方案治療復(fù)發(fā)、難治性NHL 39例，CR率為33．3%，總有效率為69．2%，與國內(nèi)報道基本相符。對于B細胞來源和T細胞來源的復(fù)發(fā)及難治性NHL患者，ESHAP方案均顯示出較高的有效率。本組患者1、2、3年生存率分別為61．5%、38．5%及20．5%，中位生存期為18．5個月，延長了患者的生存期。我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ESHAP方案治療的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，本組主要表現(xiàn)為不同程度的白細胞減少及血小板減少，除2例Ⅳ度患者因嚴重感染及消化道出血死亡外，余患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。本組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微，患者耐受性較好，無其他不良事件發(fā)生。

結(jié)合本組資料，我們認為，ESHAP方案是治療復(fù)發(fā)、難治性NHL安全、有效的治療方案，但化療緩解后仍有部分患者再次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進展，長期生存效果并不理想，因此對于復(fù)發(fā)、難治性NHL患者建議盡早進行造血干細胞移植，同時應(yīng)研發(fā)新的靶向藥物用于臨床試驗。