中醫(yī)藥抑制心梗后心室重塑的實(shí)驗(yàn)及臨床研究

吳玉江1，沈建平2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),南京 210028;2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,南京 210028)

摘要：心室重塑是心肌梗死后心功能下降的重要原因，抑制心肌梗死后心室重塑是改善患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。心肌重塑的機(jī)制有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，心肌細(xì)胞分子信號(hào)通路的表達(dá)異常,免疫炎癥反應(yīng)的失衡等。中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)心肌信號(hào)通路，抑制RAAS系統(tǒng)及SNS系統(tǒng)，降低腫瘤壞死因子(TNF)、內(nèi)皮素(ET)及IL-6等炎性因子。中醫(yī)藥單味藥、中藥復(fù)方及中藥注射液的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥在抑制心室重塑方面發(fā)揮著積極有效的作用，能夠改善心肌梗死患者的預(yù)后。

關(guān)鍵詞：心室重塑;心肌梗死;中醫(yī)藥療法;單味中藥;中藥復(fù)方;中藥注射液

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.012

中圖分類號(hào)：R542.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1003-5699(2015)06-0572-03

基金項(xiàng)目:江蘇省中醫(yī)藥局資助項(xiàng)目(LZ11051)。

作者簡介:吳玉江(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管方向研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：王丹2014-10-08)

*通信作者:沈建平，電子信箱-sjpcn63@sohu.com

Chinese medicine inhibiting ventricular remodeling after myocardial infarction

WU Yujiang1,SHEN Jianping2*

(1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210028,China;

2.Jiangsu Province Hospital of Combine Chinese and Western Medicine,Nanjing 210028,China)

Abstract:Ventricular remodeling after myocardial infarction is a major cause of heart failure.Inhibition of ventricular remodeling after myocardial infarction is an important part of improving the prognosis of patients.Mechanisms of myocardial remodeling include excessive activation of the neuroendocrine system,the abnormal expression of cellular and molecular signaling pathways and the imbalance in the immune and inflammatory response.Chinese medicine can regulate cardiac signaling pathways,inhibit the RAAS and SNS systems and reduce tumor necrosis factor (TNF),endothelin (ET) and inflammatory cytokines such as IL-6.The single Chinese herb,Chinese herbal compound and traditional Chinese medicine injection have been demonstrated to play an active and effective role in the inhibition of ventricular remodeling by experimental and clinical studies.Chinese medicine can improve the prognosis of patients with myocardial infarction.

Keywords:ventricular remodeling;myocardial infarction;traditional Chinese medicine therapy;single Chinese herb;Chinese herbal compound;traditional Chinese medicine injection

心肌梗死后的心室重塑的過程主要涉及腎素——血管緊張素的調(diào)節(jié)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，及其引起的分子機(jī)制層面的改變。中醫(yī)藥治療心肌梗死有著悠久的歷史，現(xiàn)代研究也證實(shí)中醫(yī)藥在干預(yù)心室重塑方面有著不可忽視的作用。現(xiàn)就中醫(yī)藥干預(yù)心梗后心室重塑的研究做一陳述。

1機(jī)制研究

1.1神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究AMI后由于左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減低,心室腔內(nèi)殘留血液增多，心室壁張力增加，激活神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制,使腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性增強(qiáng)。RAS系統(tǒng)激活后血漿中血管緊張素活性增強(qiáng)，腎素血管緊張素能直接增強(qiáng)存活心肌收縮力，還可促使腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮從而導(dǎo)致水鈉潴留，腎素血管緊張素又使外周血管強(qiáng)烈收縮，使得心臟前后負(fù)荷均增加，從而進(jìn)入室壁張力不斷增高的惡性循環(huán)，使得血管緊張素活性進(jìn)一步增強(qiáng)。此外心肌梗死后心肌局部的RAS系統(tǒng)亦被激活,以自分泌、旁分泌以及胞內(nèi)分泌的形式分泌血管緊張素，在細(xì)胞學(xué)層面上血管緊張素能促使心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分改變及比例失調(diào)，從而構(gòu)成了心室重構(gòu)的病理學(xué)基礎(chǔ)[1]。血管緊張素亦可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。SNS系統(tǒng)激活后使得兒茶酚胺分泌增多，心率加快，收縮力增強(qiáng)，心肌耗氧量增加，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能受到破壞，線粒體出現(xiàn)嵴化紊亂、消失、空化和膜完整性改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞凋亡是心肌重塑重要的病理學(xué)機(jī)制[2]。

1.2分子免疫機(jī)制研究

1.2.1免疫炎癥反應(yīng)失衡心肌梗死后免疫炎癥反應(yīng)不可或缺,非特異性地抑制免疫炎癥反應(yīng)會(huì)增加心肌梗死范圍，但最新研究表明心肌梗死后中性粒細(xì)胞及單核淋巴細(xì)胞的比例失調(diào)會(huì)加重心肌梗死后的心肌損傷導(dǎo)致心肌重塑，因此以特定炎癥細(xì)胞為靶細(xì)胞的免疫抑制，調(diào)節(jié)失衡的免疫反應(yīng)可能能夠一定程度地抑制心肌重塑的發(fā)生[3]。

1.2.2AngⅡ、IGF-1、TGF-β1、Ach、MMPs等信號(hào)分子表達(dá)異常AngⅡ(血管緊張素Ⅱ)過度激活使心臟成纖維細(xì)胞microRNA表達(dá)異常，影響心肌纖維化和肥大變形過程，使心肌細(xì)胞外基質(zhì)Ⅰ/Ⅲ型膠原失衡，促進(jìn)心肌肥厚[6]。TGF-β1(β型轉(zhuǎn)化生長因子)過度活化加重了機(jī)體的炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)，降低其活化能夠有效降低膠原的產(chǎn)生和沉積，抑制纖維化瘢痕形成，從而抑制心肌重塑[6]。IGF-1(胰島素樣生長因子)及其下游轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PI3K-AK的活化可以有效降低病理性心肌重塑過程，保護(hù)受損心肌細(xì)胞。Ach(乙酰膽堿)通過α7nAChR活化JAK2-STAT3分子而抑制心肌重塑[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)不僅在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起作用，也可以調(diào)節(jié)膠原，調(diào)節(jié)基質(zhì)素的生成，而參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)進(jìn)程,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的組織抑制因子(TIMPs)是體內(nèi)調(diào)節(jié)MMPs活性的最重要的內(nèi)源性抑制系統(tǒng),心肌間質(zhì)重構(gòu)很大程度上取決于MMPs/TIMPs之間的平衡[5-6]。

2實(shí)驗(yàn)研究

2.1單味藥有效成分研究丹皮酚又名牡丹酚，是中藥牡丹的根皮以及徐長卿的干燥根或全草的主要有效成分。趙靜怡等[7]發(fā)現(xiàn)其能通過抑制免疫炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮損傷，改善心肌梗死大鼠血流動(dòng)力學(xué)抑制心肌梗死后心室重塑。黃芪甲苷是中藥黃芪的提取物。崔德民等[8]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)及心房利鈉肽(ANP)的過度激活，從而抑制心肌梗死大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，起到抑制心室重塑的作用。

2.2中藥復(fù)方研究

2.2.1活血化瘀方桃紅四物湯源自清代吳謙的《醫(yī)宗金鑒》,由桃仁、紅花、當(dāng)歸等藥物組成，周迎春等[9]發(fā)現(xiàn)其可抑制大鼠心梗后心肌間質(zhì)膠原纖維增生、膠原蛋白表達(dá)，降低非梗死區(qū)心?、?Ⅲ膠原蛋白的比值,減輕心肌間質(zhì)膠原重構(gòu)。扶正化瘀膠囊主要由丹參、桃仁、松花粉等組成，具有活血祛瘀的作用，其能夠抑制心肌纖維化。

2.2.2益氣活血方朱明丹等[10]研究發(fā)現(xiàn)茯苓益氣滴丸對(duì)大鼠AMI后炎癥反應(yīng)具有一定的調(diào)節(jié)作用,在心肌梗死后的早期重構(gòu)中，通過抑制促炎癥細(xì)胞因子TNF-αmRNA、IL-6的過度表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例及對(duì)促纖維化因子TGF-β1mRNA的調(diào)節(jié),促進(jìn)心梗早期心肌組織膠原的修復(fù)，減少心肌梗死早期的膨展，減輕心室重構(gòu)。

2.2.3益氣溫陽方苓桂術(shù)甘湯出自《金匱要略》為仲景名方,是溫陽益氣、健脾化飲的代表方。龔曉燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯能夠顯著改善心肌梗死大鼠左心室收縮末壓力(LVSP)、左心室舒張期末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓最大收縮率、左室內(nèi)壓最大舒張率,降低血清BNP，具有抑制心室重塑的作用。

3臨床研究

3.1中藥復(fù)方的臨床研究通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭等藥物組成，具有益氣活血化瘀通脈的功效。游敏生等[12]研究發(fā)現(xiàn)其能改善心肌供血,降低TNF-α含量，抑制炎癥反應(yīng)，縮小心肌梗死面積，阻止心室重構(gòu)和增加左室作功。同樣有研究表明復(fù)方丹參滴丸能降低外周血WBC和CRP水平，減輕AMI后炎癥反應(yīng)，抑制AMI后LVDB(左室舒張末徑)擴(kuò)張，降低LVEVD和LVESV，改善整體左室功能，具有抗心室重構(gòu)作用。益心泰由黃芪、紅花、丹參等組成，具有益氣活血等功效。郭志華等[13]研究發(fā)現(xiàn)益心泰可以降低急性心肌梗死患者ALD(醛固酮)水平，阻止心室重構(gòu)。

3.2中藥注射液的臨床研究中藥注射液制劑在臨床廣泛應(yīng)用于冠心病患者，其對(duì)于心肌梗死患者心室重塑的抑制作用被大量的臨床研究證實(shí)。馮青俐等[14]研究發(fā)現(xiàn)參附注射液能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，抑制受損心肌組織炎癥因子表達(dá)，使促炎/抗炎因子達(dá)到平衡,防止過度炎性反應(yīng)和免疫抑制，發(fā)揮抑制心室重構(gòu)的作用。侯燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠通過抑制免疫炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成、抗血小板聚集，并使血壓下降、外周阻力及室壁張力降低，清除氧自由基、減少脂質(zhì)過氧化物，從而縮小梗死面積，抑制心室重塑。

4小結(jié)

從中藥單味藥有效成分、中藥復(fù)方及中藥注射液的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)于心肌梗死后心室重塑的抑制作用主要體現(xiàn)在中醫(yī)藥活血化瘀、益氣養(yǎng)陰以及益氣溫陽等作用之中，符合中醫(yī)藥對(duì)心肌梗死患者“氣滯血瘀、氣陰兩虛、陽虛水?！钡牟C(jī)認(rèn)識(shí)規(guī)律。心肌梗死屬于中醫(yī)藥“胸痹、心痛”病的范疇，對(duì)其病機(jī)的認(rèn)識(shí)張仲景《金匱要略》歸結(jié)為“陽微陰弦”，即“本虛標(biāo)實(shí)”，所謂“本虛”即是氣血陰陽的虧虛，“標(biāo)實(shí)”即指瘀血、痰濁、寒凝等實(shí)邪的積聚。

中醫(yī)藥干預(yù)心肌梗死后心室重塑的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)了中醫(yī)藥在抑制心肌梗死后心室重塑中無論在病理生理機(jī)制層面，還是分子機(jī)制層面，均發(fā)揮積極有效的作用。但實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)還存在著一定缺陷，比如缺乏嚴(yán)格的對(duì)照組設(shè)計(jì)，從而使其結(jié)果的可信度有所下降。

中醫(yī)藥的臨床研究證實(shí)了多種單味藥及中藥制劑的臨床有效性，為臨床選用提供一定的參考，但其缺乏大規(guī)模多中心的臨床研究，其有效性的機(jī)制也尚未闡明，大多數(shù)中醫(yī)藥制劑在心肌梗死后心室重塑方面的有效性尚未得到廣泛認(rèn)可和推廣，所以進(jìn)一步深入探討中醫(yī)藥在心肌梗死后心室重塑方面的作用及其機(jī)制研究有著積極的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]包海棠.腎素血管緊張素系統(tǒng)與心肌梗死后心室重塑的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(17):2087-2088.

[2]Colucci WS.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J].AmJ cardiol,2002,80(LLA):15L.

[3]盧芮伊,周欣,姬文婕,等.心肌梗死后心室重塑的治療新靶點(diǎn):免疫細(xì)胞中介的炎癥反應(yīng)[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(24):11102-11105.

[4]魯毅,劉進(jìn)軍,于曉江,等.心肌重塑分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2013,44(1):23-26.

[5]Spinale FG.Myocardial matrix remodeling and the matrix metal loproteinases: influence on cardiac form and function[J].Physiol Rev,2007,87:1285-1342.

[6]Phatharajaree W,Phrommintikul A,Chattipakor N.Matrix metal loproteinases and myocardial infarction[J].Can J Cardiol,2007,23(9):727-33.

[7]趙靜怡,張樹峰,徐倩,等.丹皮酚對(duì)大鼠急性心肌梗死后心室重構(gòu)及心功能的影響[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,130(3):194-196.

[8]崔德民,陳勇軍,劉定華,等.黃芪甲苷對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志,2013,34(1):18-20.

[9]周迎春,劉彬,王嬌,等.桃紅四物湯對(duì)大鼠心梗后心肌間質(zhì)膠原重構(gòu)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(13):152-155.

[10]朱明丹,杜武勛,劉長玉,等.芪參益氣滴丸對(duì)AMI大鼠心肌炎癥因子影響的動(dòng)態(tài)觀察[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2013,24(1):22-25.

[11]龔曉燕,王靚,黃金玲,等.苓桂術(shù)甘湯對(duì)急性心梗后心室重構(gòu)模型大鼠心功能及血清BNP的影響[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,37(1):1-3.

[12]游敏生,李賢,王彥芝,等.通心絡(luò)對(duì)急性心肌梗死患者心功能和腫瘤壞死因子-α表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(2):321-322.

[13]郭志華,齊婧,申思,等.益心泰對(duì)急性心肌梗死患者ALD水平的影響.湖南中醫(yī)雜志,2012,28(5):10-15.

[14]馮青俐,姚愛琴,黨瑜華,等.參附注射液對(duì)急性心肌梗死患者心室重構(gòu)的影響及臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(7):1183-1184.

[15]侯燕,陳志煌,王蔚,等.黃芪注射液對(duì)急性心肌梗死患者免疫炎癥及心室重構(gòu)的影響[J].臨床心血管病雜志,2012,28(10):766-768.