中醫(yī)藥治療干燥綜合征及對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響

夏莎1，紀(jì)偉2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，南京 210029)

摘要：干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)歸屬于中醫(yī)“燥證”范疇，多因陰虛燥熱、瘀血阻絡(luò)而發(fā)病，因此治療上常采用養(yǎng)陰生津、活血祛瘀的方法，臨床取得了良好的療效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SS的病因不明，但主要以B淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱B細(xì)胞)浸潤(rùn)外分泌腺為特征。近年來，中醫(yī)藥對(duì)SS的治療越發(fā)普遍，為了進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，越來越多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究已開始探討其對(duì)B細(xì)胞的影響,這將成為今后研究中醫(yī)藥治療SS的熱點(diǎn)之一。

關(guān)鍵詞：干燥綜合征；B細(xì)胞；BAFF；中醫(yī)藥療法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.014

中圖分類號(hào)：R259文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1003-5699(2015)06-0578-04

基金項(xiàng)目:江蘇省中醫(yī)院高峰學(xué)術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(y2014rc08)。

作者簡(jiǎn)介:夏莎(1990-)，女，碩士研究生，主要從事風(fēng)濕免疫病的研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：王丹2014-10-07)

*通信作者:紀(jì)偉，電話-13951606616，電子信箱-weiweiji1103@163.com

Effect of Chinese medicine on Sjogren’s syndrome and its B lymphocyte

XIA Sha1,JI Wei2*

(1.The First Clinical Medical College,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;

2.Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract:Sjogren’s syndrome (SS) belongs to the category of “dryness syndrome” in traditional Chinese medicine,it often occurs duo to yin deficiency and dryness-heat together with obstruction of collaterals by blood stasis,therefore,the methods of nourishing yin along with promoting blood circulation and removing blood stasis are often used in the treatment,which have achieved good effect clinically.The modern medical science thinks that the etiology of SS is unknown,but it mainly characterized by B lymphocytic infiltration of exocrine glands.In recent years,the treatment of Chinese medicine on SS is more popular,in order to make deep discussion of its mechanism of action,more and more clinical and experimental studies have begun to discuss its effect on B cells,and this will also become one of the hot research of traditional Chinese medicine in the treatment of SS in the futrue.

Keywords:Sjogren’s syndrome;B cells;BAFF;Chinese medicine therapy

B淋巴細(xì)胞(B lymphocyte)簡(jiǎn)稱B細(xì)胞，主要定居于淋巴結(jié)皮質(zhì)淺層的淋巴小結(jié)和脾臟的紅髓和白髓的淋巴小結(jié)內(nèi)，執(zhí)行機(jī)體的體液免疫(Humoralimmunity)。B細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor of TNF family，BAFF)，是腫瘤壞死因子家族的成員，在B細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和活化中起著重要作用，且通過B細(xì)胞活化因子受體、B細(xì)胞成熟抗原和跨膜激活、鈣調(diào)和親環(huán)素配基相互作用因子3個(gè)受體發(fā)揮功能。干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，有著特殊的病理表現(xiàn),其中一個(gè)特征性表現(xiàn)是B細(xì)胞異常改變。通過對(duì)B細(xì)胞趨化因子等細(xì)胞因子、球蛋白基因及mRNA轉(zhuǎn)錄物、自身抗體等研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞在SS發(fā)病過程中存在分化及選擇紊亂，一方面B細(xì)胞表達(dá)過度活躍,使外周血產(chǎn)生大量異常的自身抗體，出現(xiàn)高丙球蛋白血癥；另一方面B細(xì)胞亞群分布異常，B細(xì)胞選擇性浸潤(rùn)外分泌腺等組織，形成異位淋巴樣組織[1-2]。許多研究顯示，BAFF在SS等自身免疫病中顯著增高，具有特異性結(jié)合B細(xì)胞，誘導(dǎo)B細(xì)胞增生、分化，分泌免疫球蛋白的作用[3]。因此,阻斷BAFF作用可明顯抑制B細(xì)胞的增生而改善SS癥狀[4]。中醫(yī)藥對(duì)本病的治療有獨(dú)特的作用，復(fù)方藥、單味藥及有效成分、針灸等方法已成為治療本病的特色療法，部分文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥能有效改善SS患者口干、眼干等癥狀，也有部分報(bào)道其能降低免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子等指標(biāo),但對(duì)B淋巴細(xì)胞有無影響及其作用機(jī)制尚不完全清楚，故經(jīng)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫近10年來有關(guān)干燥綜合征中醫(yī)藥治療相關(guān)文獻(xiàn)436篇，輸入“B淋巴細(xì)胞、免疫球蛋白、作用機(jī)制”等關(guān)鍵詞進(jìn)行2次篩選，選取其中中醫(yī)藥治療SS并與B細(xì)胞相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道10篇，總結(jié)如下，為今后的治療提供研究方向。

1中藥復(fù)方

近年來，復(fù)方藥對(duì)SS的作用機(jī)制尤其是對(duì)B淋巴細(xì)胞的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究越來越多,充分證實(shí)了中藥復(fù)方對(duì)SS的治療具有較好的療效和廣闊的前景。

1.1臨床研究中藥復(fù)方對(duì)SS外周血BAFF的影響明顯優(yōu)于西藥。王新昌等[5]將76例SS患者隨機(jī)分成中藥組(益氣養(yǎng)陰祛瘀方：黃芪、太子參、青蒿、生地黃、麥冬、石斛、丹參等治療)和西藥組(羥氯喹治療),治療6個(gè)月后觀察臨床療效(口干、眼干和關(guān)節(jié)痛)、IgG的濃度與ESR、RF的變化情況，同時(shí)檢測(cè)中藥組治療前后的血清BAFF和IL-10表達(dá)水平。結(jié)果:2組患者治療6個(gè)月后的口干、眼干、關(guān)節(jié)痛均較治療前有明顯改善,中藥組對(duì)其改善程度優(yōu)于西藥組,血清IgG、ESR、RF均較治療前有明顯改善,中藥組對(duì)SS患者血清BAFF和IL-10含量在治療后有較好的抑制作用。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰祛瘀中藥可改善SS患者口干、眼干、關(guān)節(jié)痛癥狀，降低血清IgG、ESR、RF，其作用機(jī)制與降低血清BAFF和IL-10表達(dá)水平相關(guān)。張水艷[6]用金菊清潤(rùn)膠囊(人參、玄參、麥冬、丹參、金銀花、絲瓜絡(luò)、赤芍、野菊花、穿山甲)治療SS，選取100例SS患者，隨機(jī)分為治療組(金菊清潤(rùn)膠囊，4粒/次，3次/d,強(qiáng)的松模擬劑10 mg，1次/d)和對(duì)照組(金菊清潤(rùn)膠囊模擬劑，4粒/次，3次/d,強(qiáng)的松10 mg,1次/d)各50例,2組均配用人工淚液滴眼，治療3個(gè)月后觀察外周血血清γ球蛋白、自身抗體、免疫球蛋白及BAFF水平的改變情況。結(jié)果提示：1)免疫方面：金菊清潤(rùn)膠囊能明顯降低免疫球蛋白、血清γ球蛋白、抗ANA等指標(biāo),抗體的生成減少則提示其可抑制異常的體液免疫反應(yīng)；2)細(xì)胞因子方面:2組中BAFF水平在治療后均有不同程度的降低，且與治療前比較存在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組相比P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，金菊清潤(rùn)膠囊是通過減少BAFF的分泌，抑制B細(xì)胞的過度活化，最終抑制B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，從側(cè)面反應(yīng)了金菊清潤(rùn)膠囊在通絡(luò)治療的同時(shí)，是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫來發(fā)揮其免疫學(xué)效應(yīng)，達(dá)到有效治療本病的作用。結(jié)論：金菊清潤(rùn)膠囊能通過減少BAFF的分泌,抑制B細(xì)胞的過度活化，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而抑制異常的體液與細(xì)胞免疫,平衡免疫網(wǎng)絡(luò)，最終抑制腺體的破壞。

1.2實(shí)驗(yàn)研究王丹等[7]探討解毒通絡(luò)生津法對(duì)SS模型大鼠BAFF及免疫球蛋白的影響。將40只雌性SD大鼠隨機(jī)分為中藥組、西藥組、生理鹽水組及正常對(duì)照組4組，建立SS大鼠動(dòng)物模型。各造模組分別給予解毒通絡(luò)生津方(玄參、生地黃、麥冬、大烏梅、白花蛇舌草、生甘草、當(dāng)歸、莪術(shù)等)、強(qiáng)的松、生理鹽水，正常對(duì)照組不做處理。28 d后,取下頜下腺稱重計(jì)算頜下腺指數(shù)，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定血清BAFF、血清免疫球蛋白的含量。結(jié)果：造模后大鼠的BAFF水平及免疫球蛋白水平均高于正常對(duì)照組；中藥組BAFF水平較西藥組及生理鹽水組均有下降趨勢(shì)。結(jié)論：解毒通絡(luò)生津方有降低BAFF的趨勢(shì)，提示此方可能通過降低BAFF水平，減慢B細(xì)胞的增殖活化，進(jìn)而減少抗體生成和免疫球蛋白的產(chǎn)生。鄧予新等[8]觀察酸甘生津方及其拆方對(duì)SS模型小鼠血清IgG含量及頜下腺BAFF表達(dá)的影響。將60只BALB/C小鼠隨機(jī)分成全方組(生白芍、生地黃、玄參、南沙參、石斛、白花蛇舌草、雞血藤、丹參、生甘草)，養(yǎng)陰組(生地黃、南沙參、石斛)，解毒組(白花蛇舌草、玄參、生甘草),活血組(生白芍、雞血藤、丹參)，模型組及空白組,造模第3周起分別予以上制劑灌胃，模型組及空白組給予等量蒸餾水灌胃，干預(yù)2周后：與空白組比較，模型組小鼠血清IgG含量、BAFF表達(dá)水平均升高，與模型組比較,各藥物組小鼠血清IgG含量、BAFF表達(dá)水平均降低。各藥物組之間比較，小鼠血清IgG含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與全方組比較,3個(gè)拆方組BAFF表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與解毒組比較，養(yǎng)陰組與活血組BAFF表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；養(yǎng)陰組與活血組之間比較，BAFF表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，酸甘生津方及其拆方均能有效降低SS疾病模型小鼠血清IgG含量,顯著抑制SS模型小鼠頜下腺組織BAFF過度表達(dá)，全方組效果最佳，這可能是其有效治療SS的作用機(jī)制之一。王新昌等[9]探討益氣養(yǎng)陰祛瘀方(生地黃、玄參、麥冬、石斛、白芍、黃芪、丹參、益母草)對(duì)非肥胖糖尿病(NOD)自發(fā)性SS樣小鼠的療效及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)此方對(duì)NOD小鼠SS具有有效的治療作用，而其作用機(jī)制與下調(diào)BAFF分子表達(dá)，從而減少B細(xì)胞增生密切相關(guān)。許超等[10]觀察津血源顆粒對(duì)SS大鼠的治療作用，結(jié)果顯示，治療組頜下腺指數(shù)明顯小于SS模型組大鼠,組織病理學(xué)提示治療組頜下腺B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯低于模型組大鼠。

2單味藥及有效成分

雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性混合物，藥理研究證明，雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用，對(duì)自身免疫性疾病療效顯著[11-12]。近年來，雷公藤多苷片治療SS的研究文獻(xiàn)越來越多,但對(duì)其B細(xì)胞的作用機(jī)制研究甚少?？聲栽频萚13]選取21例SS患者用雷公藤多苷片20 mg，3次/d治療，療程3個(gè)月。所有患者治療后干眼評(píng)分都有不同程度下降，口干癥狀也有明顯改善，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。由此推論，雷公藤多苷可能是目前治療SS的較佳選擇之一，其作用機(jī)制可能與其抗炎免疫抑制作用有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其免疫抑制作用主要表現(xiàn)為抑制B細(xì)胞增殖，雙向調(diào)節(jié)免疫分子的水平,使外周血IgG、IgM下降[14]。

白芍為毛莨科植物芍藥的干燥根。白芍的藥效成分單體主要為一組糖苷類物質(zhì)，統(tǒng)稱為白芍總苷(Total glycosides of paeony,TGP)，其中芍藥苷是白芍的主要有效成分[15]。CL Li等[16]探討TGP治療SS的有效性。將27只雌性NOD小鼠隨機(jī)分為TGP組、羥氯喹(HCQ)組及生理鹽水(NS)組，給予相應(yīng)藥物(TGP劑量為100 mg/kg·d，HCQ劑量為50 mg/kg·d)。分別于第10周，16周，24周計(jì)算唾液流率并檢測(cè)外周血抗SSA、抗SSB的水平；于24周后取下頜下腺稱重計(jì)算頜下腺指數(shù)。結(jié)果顯示，10周后，TGP組和HCQ組的唾液流率高于NS組，外周血抗SSA、抗SSB明顯低于NS組，但2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；24周后TGP組頜下腺指數(shù)明顯高于NS組,但HCQ組與NS組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可推斷出,TGP治療SS的作用機(jī)制可能是其對(duì)免疫細(xì)胞的分泌功能具有調(diào)節(jié)作用，能有效地抑制抗SSA、抗SSB的產(chǎn)生。

3中醫(yī)藥對(duì)其他風(fēng)濕病B細(xì)胞的影響

近年來,中醫(yī)藥對(duì)B細(xì)胞方面的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究越來越多，除了SS外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的發(fā)病機(jī)制也與B細(xì)胞密切相關(guān)，主要是自身反應(yīng)性B細(xì)胞顯著增加,產(chǎn)生大量的自身抗體，從而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)[17]。因此，中醫(yī)藥對(duì)SLE中B細(xì)胞的影響研究也對(duì)SS的治療有著一定的啟迪作用。金歐陽[18]探討青蒿琥酯(ART)對(duì)MRL/lpr狼瘡鼠的療效及作用機(jī)制，其中對(duì)BAFF的研究結(jié)果顯示，ART組脾臟BAFF mRNA表達(dá)低于對(duì)照組，得出結(jié)論,青蒿琥酯治療MRL/lpr有效的機(jī)制之一是其能抑制BAFF的產(chǎn)生。朱方石等[19]探討中藥狼瘡靜顆粒(組成：生地黃、熟地黃、白花蛇舌草、青蒿、益母草、山茱萸等)對(duì)自發(fā)性狼瘡(NZB/NZW F1)小鼠狼瘡樣改變的抑制作用及其機(jī)制，得出結(jié)論：中藥狼瘡靜能增加CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)而改善T細(xì)胞分布，從而抑制B細(xì)胞的活化,改善小鼠的免疫紊亂。王健[20]探討白芍總苷對(duì)SLE患者外周血B細(xì)胞內(nèi)TLR9表達(dá)和IFN-α分泌的影響,得出結(jié)論,白芍總苷可以減弱CpG-ODN(CpG寡聚脫氧核苷酸)對(duì)TLR9的表達(dá)上調(diào)作用，減少其下游產(chǎn)物IFN-α的分泌，從而抑制B細(xì)胞的增殖。

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