周 敏 ，趙 培 ，朱金墻 ，王曉英 ，張 萌 ，張伯禮

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.中國中醫(yī)科學院，北京 100700；3.哈佛醫(yī)學院，麻省總醫(yī)院，神經(jīng)保護研究實驗室，馬薩諸塞州查爾斯鎮(zhèn) 02129）

蘇合香對大鼠急性局灶性腦缺血損傷的作用初探*

周 敏1，2，趙 培1，朱金墻1，王曉英3，張 萌1，張伯禮1，2

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.中國中醫(yī)科學院，北京 100700；3.哈佛醫(yī)學院，麻省總醫(yī)院，神經(jīng)保護研究實驗室，馬薩諸塞州查爾斯鎮(zhèn) 02129）

[目的]研究蘇合香預處理對健康大鼠生理狀態(tài)下的安全性及急性局灶性腦缺血病理損傷狀態(tài)下的反應性，初步探索蘇合香藥理預適應對急性腦缺血損傷的影響，為闡明蘇合香“開竅”作用提供部分實驗依據(jù)。[方法]將健康雄性SD大鼠隨機分為假手術組（Sham）、對照組（Vehicle）及蘇合香各劑量組[Storax 0.1、0.2、0.4、0.8、1.6 g/（kg·d）]。監(jiān)測預給藥期間各組大鼠體質量及肝腎功能以確保用藥安全性。預給藥5 d后，線栓法建立大鼠大腦中動脈阻塞（MCAO）模型，激光多普勒血流檢測儀（LDF）監(jiān)測腦血流以評價、篩選模型，于缺血24 h時評價藥效：改進的ZeaLonga神經(jīng)功能評分評價神經(jīng)功能缺損，2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色評價腦梗死體積、半球水腫率，并計算總死亡率，同時檢測凝血四項以觀察大鼠腦缺血急性期凝血功能。[結果]Storax 1.6 g/（kg·d）組連續(xù)灌胃給藥數(shù)日后，大鼠體質量較同時同點其他各組體質量明顯降低（P＜0.05），血漿谷丙轉氨酶（ALT）、尿素（CREA）水平顯著升高（P＜0.05），故于后續(xù)實驗中取消該組以確保用藥安全；與對照組比較，Storax 0.1、0.2、0.4、0.8 g/（kg·d）各組能顯著降低大鼠腦缺血后半球水腫率及神經(jīng)功能評分（P＜0.05），Storax 0.2、0.4、0.8 g/（kg·d）各組能顯著降低腦梗死體積比（P＜0.05），并有降低死亡率的趨勢；Storax 0.2、0.4、0.8 g/（kg·d）各組能顯著延長血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）并降低纖維蛋白原（FIB）含量（P＜0.05）。[結論]蘇合香藥理預適應可使大鼠急性局灶性腦缺血后病理損傷程度減輕，顯示其潛在的抗腦缺血作用前景，其抗腦缺血損傷作用可能與蘇合香通過改善缺血后血液高凝狀態(tài)而改善腦血流有關，或為蘇合香“開竅”機制之一；Storax 0.8 g/（kg·d）組同時具有藥理作用及部分毒理作用，Storax 0.1、0.2、0.4 g/（kg·d）組所用劑量可視為相對安全、有效。

蘇合香；藥理預適應；局灶性腦缺血；安全評價；藥效評價

蘇合香（Storax）為金縷梅科植物蘇合香（LiquidambarorientalisMill.）樹干滲出的香樹脂經(jīng)加工精制而成，屬芳香開竅類中藥，臨床常與冰片、麝香等同類開竅藥及具有益氣、活血等作用的中藥合用以治療中風昏迷證屬“寒邪、痰濁內閉”者，常獲奇效。盡管近年來中藥以其多途徑、多靶點優(yōu)勢成為國內外防治中風藥理研究的熱點，但多集中在益氣活血方劑[1-3]，芳香開竅藥抗腦缺血的研究方興未艾，對單味蘇合香的研究也幾近空白[4]。蘇合香在復方中的作用定位尚不清楚，其“開竅醒神”、“急救復蘇”作用對應作用于中風病的具體病生理環(huán)節(jié)也仍未知。本研究通過預給藥使實驗動物達到藥理預適應以使藥效最大化的方式，對蘇合香抗急性腦缺血損傷的作用進行初步探索，同時對其用藥安全進行初步監(jiān)測，以為后續(xù)研究及可能的臨床轉化研究提供實驗參考。

1 動物與給藥

1.1 實驗動物 健康雄性SD大鼠，體質量250～300 g（SPF級，購自北京維通利華生物技術有限公司，許可證號 SCXK（京）2012-0001），飼養(yǎng)于天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普通環(huán)境動物房（籠中飼養(yǎng)，溫度25℃，濕度65%，12 h白晝循環(huán)），自由進食進水，術前12 h禁食不禁水。

1.2 藥物與分組 精制蘇合香油由中新藥業(yè)達仁堂制藥廠提供，經(jīng)鑒定符合《中國藥典》2010版一部標準。吐溫80購自Sigma公司（P8074，BioXtra級別）。依據(jù)《中國藥典》成人（60 kg）每日最大計量（1 g）經(jīng)體表面積比換算，大鼠（250 g）的每日給藥劑量為0.093 2 g/kg≈0.1 g，各組給藥劑量分別約為臨床劑量的 1、2、4、8、16 倍。精密稱取蘇合香，按最高濃度計算溶液體積及吐溫80用量（0.25%吐溫80作為乳化劑、增溶劑），將蘇合香與吐溫80充分研磨后，分次加入純水研磨混勻，再分別稀釋至各組所需濃度，藥物一次性配出以保證各實驗批次用藥均一性，于棕色廣口瓶中4℃保存，臨用前取適量放置常溫并搖勻。

大鼠適應性飼養(yǎng)1周后，根據(jù)動物起始體質量隨機分籠分組并順序編號，由助手從每組中隨機各取一只大鼠交予施術者，并盡力保證各組動物實驗條件均等，圖像分析處理完成后按事先記錄的數(shù)字與分組信息進行分組合并統(tǒng)計。將動物分為假手術組（Sham）、對照組（Vehicle）、蘇合香0.1 g/（kg·d）（Storax 0.1）、蘇合香0.2 g/（kg·d）（Storax 0.2）、蘇合香0.4 g/（kg·d）（Storax 0.4）、蘇合香0.8 g/（kg·d）（Storax 0.8）、蘇合香1.6 g/（kg·d）（Storax 1.6）各組（注：本課題組預實驗結果及已有文獻顯示，0.25%吐溫灌胃給藥對腦缺血大鼠不具有明顯藥理活性，同時為避免不可預料的動物死亡，未單獨設立生理鹽水對照組）。各組大鼠造模前5 d開始灌胃，1次/日，術前1.5 h加給藥1次，給藥量分別為0.1、0.2、0.4、0.8、1.6 g/（kg·d），Vehicle組給予0.25%吐溫溶液，Sham組予純水。所有大鼠均按10mL/kg灌胃給藥。

1.3 主要試劑 2,3,5-氯化三苯基四氮唑（TTC，Sigma公司，T8877）：生理鹽水配成2%wt/vol TTC溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用、避光保存。0.1mol/LPB（pH 7.2）：磷酸氫二鈉30.8 g和磷酸二氫鈉2.8 g，加水800mL，調pH至7.2，定容至1 000mL；4%多聚甲醛：多聚甲醛40 g加入800mL 0.1mol/LPB中，60℃加熱過夜待其充分溶解，冷卻后定容至1 000mL，室溫保存。

2 方法

2.1 大鼠體質量及肝腎功能監(jiān)測 給藥期間監(jiān)測大鼠體質量，并于造模前眼眶取血1mL于肝素鈉抗凝管中，靜置約30min，3 000 r/min、10min離心分離上層血漿，檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、尿素（UREA）、肌酐（CREA）（全自動生化分析儀，羅氏7600）對蘇合香用藥安全進行初步監(jiān)測。

2.2 模型制備 參照Longa、Kuga等的方法采用線栓法建立大鼠大腦中動脈阻塞（MCAO）模型[6-7]，激光多普勒血流監(jiān)測儀（LDF）監(jiān)測皮質腦血流以評價模型，以大腦中動脈支配皮質局部血流下降為血流基值的25%以下視為造模成功，并連續(xù)監(jiān)測至術后血流值穩(wěn)定為止。阻塞2 h后緩慢將線栓抽出。假手術組僅離斷右頸外動脈，不予栓塞。小動物加熱板維持大鼠術中肛溫37℃，術后30℃保溫，并予5mL生理鹽水腹腔注射以防止脫水，大鼠蘇醒后放回籠中。

2.3 神經(jīng)功能缺損評價 于缺血24 h時，采用Longa神經(jīng)病學評分評定神經(jīng)功能缺損[6]：0分，正常，無神經(jīng)功能缺損癥狀；1分，輕微神經(jīng)功能缺損，提尾懸空缺血對側前爪不能完全伸展；2分，中度局灶性神經(jīng)功能缺損，行走向缺血對側轉圈；3分，中度局灶性神經(jīng)功能缺損，行走困難，向缺血對側傾倒；4分，不能自發(fā)行走，意識水平下降。

2.4 半球水腫率、腦梗死體積比評價 腦缺血24 h時，大鼠深麻醉狀態(tài)下斷頭，取腦置于腦切片模具中（去除嗅球、小腦），行2mm冠狀切片，2%TTC溶液中染色15min（37℃），并以4%多聚甲醛固定后拍照，用image J圖像分析軟件進行分析。半球水腫率（%）=（缺血同側半球面積－缺血對側半球面積）÷缺血對側半球面積×100。為排除腦水腫影響，參考Lo等[8]以修正后的公式計算腦梗死體積，即腦梗死體積比（%）=[梗死面積×（1－半球水腫率）×2mm]÷（缺血對側半球面積×2mm）×100。

2.5 死亡率評價 記錄缺血24 h內因缺血原因導致的死亡數(shù)，其他非缺血原因導致的死亡（灌胃操作不當、顱底出血、麻醉死亡等）予以排除，分別統(tǒng)計各組大鼠死亡率。

2.6 凝血四項檢測 大鼠處死取材前，麻醉狀態(tài)下于腹主動脈取血約5mL，至枸櫞酸鈉抗凝管中迅速顛倒混勻后靜置，3 000 r/min，10min，4 ℃離心，取上層血漿，光學比濁法檢測凝血4項：凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）（全自動凝血分析儀，ACC，TOP700）。

2.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均值±標準差（±s）表示，正態(tài)分布計量資料采用單因素方差分析（one-way ANOVA），組間兩兩比較采用SNK法，若方差不齊采用Dunnett’sT3法。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 蘇合香灌胃給藥對大鼠體質量增長及肝腎功能的影響 Storax 1.6組連續(xù)灌胃給藥3 d后，體質量較同時間點其他組顯著下降（P＜0.05）（見圖1），灌胃 5 d后血漿 ALT、TBIL、CREA水平顯著升高（P＜0.05），UREA 水平及 UREA/CREA 比值顯著降低（P＜0.05），呈現(xiàn)出毒性反應；Storax 0.8組UREA水平較Vehicle組顯著升高（P＜0.05），UREA/CREA比值較Vehicle組顯著降低（P＜0.05）；其他各組體質量增長及肝腎功能檢測未見明顯異常（見表1）。故于后續(xù)實驗中取消Storax 1.6組以確保用藥安全，蘇合香其他組劑量視為安全劑量以進行后續(xù)實驗。

表1 蘇合香灌胃給藥對健康大鼠肝腎功能主要指標的影響（±s）Tab.1 Hepatic-renal function of healthy ratsafter Storax pretreatment（ ±s）

表1 蘇合香灌胃給藥對健康大鼠肝腎功能主要指標的影響（±s）Tab.1 Hepatic-renal function of healthy ratsafter Storax pretreatment（ ±s）

組別劑量[g/（kg·d）]n ALT（mmol/L）AST（mmol/L）TBIL（mmol/L）UREA（mmol/L）CREA（mmol/L）UREA/CREA Vehicle組 - 13 089.83±07.43 124.92±15.31 -29.33±1.80 4.78±0.51 33.00±02.45 0.15±0.01 Storax 組 0.1 14 088.64±07.31 122.45±12.09 -28.28±2.54 4.71±0.56 32.09±03.05 0.15±0.01 0.2 12 083.00±10.74 123.64±14.19 -26.69±5.36 4.79±0.94 35.82±06.85 0.14±0.02 0.4 13 086.73±06.83 117.73±14.82 -26.40±2.97 4.76±0.53 36.73±04.22 0.13±0.02 0.8 13 094.45±12.60 118.36±34.09 -26.78±2.82 4.37±1.48 38.73±07.60* 0.11±0.04*1.6 14 120.20±18.27* 129.10±30.77 -26.58±3.01* 3.70±1.73* 52.40±12.68* 0.08±0.05*

圖1 健康大鼠灌胃給藥期間體質量增長趨勢圖（±s，n=12～14）Fig.1 Body weightofhealthy rats during pretreatment（±s，n=12～14）

3.2 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠腦組織損傷（梗死體積比、半球水腫率）的影響 TTC是脂溶性光敏感復合物，是線粒體呼吸鏈質子受體，正常腦組織中的脫氫酶與TTC反應而呈紅色，缺血腦組織因細胞膜線粒體脫氫酶活性下降而不能與TTC反應，呈白色拒染區(qū)域。各組大鼠腦組織經(jīng)TTC染色后，Sham組腦組織均勻紅染，左右半球對稱一致，Vehicle組缺血半球腦組織紋狀體、海馬、皮質等區(qū)域可見白色拒染區(qū)域（梗死灶），且缺血半球腦組織明顯腫脹，說明模型制作成功；與Vehicle組比較，Storax 0.1、0.2、0.4、0.8 各組能顯著降低缺血半球水腫率（P＜0.05），Storax 0.2、0.4、0.8 各組能顯著降低缺血半球梗死體積比（P＜0.05），詳見圖2、表2。

圖2 各組TTC染色典型圖片F(xiàn)ig.2 Representative images for TTC stained ischem ic brain infarctions

表2 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠腦梗死體積、水腫率的影響（ ±s）Tab.2 Effectsof Storax pretreatmenton infarctvolumes and hem ispheric swelling ratesof cerebral ischem iareperfusion injury in rats（ ±s）

表2 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠腦梗死體積、水腫率的影響（ ±s）Tab.2 Effectsof Storax pretreatmenton infarctvolumes and hem ispheric swelling ratesof cerebral ischem iareperfusion injury in rats（ ±s）

注：與 Vehicle組比較，*P<0.05。

組別劑量[g/（kg·d）]n梗死面積（%）半球水腫率（%）Vehicle - 13 53.27±4.87 29.45±5.38 Storax 0.1 14 52.30±3.00 22.63±5.61*0.2 12 48.97±5.01* 18.62±5.09*0.4 12 49.01±5.75* 10.30±2.34*0.8 13 48.08±5.49* 09.60±2.80*

3.3 蘇合香預處理對腦缺血損傷大鼠急性期神經(jīng)功能評分及死亡率的影響 Vehicle組大鼠較Sham組大鼠呈現(xiàn)出明顯的神經(jīng)功能缺陷（P＜0.05），Storax 0.1、0.2、0.4、0.8各組能顯著降低大鼠神經(jīng)功能評分（P＜0.05）；本次實驗受試動物共137只，其中因蛛網(wǎng)膜下腔出血、麻醉意外死亡等排除14只，共納入123只，缺血24 h時實際存活74只。Storax 0.1、0.2、0.4、0.8各組有降低大鼠死亡率的趨勢，但與模型組比較差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)功能評分、死亡率的影響Tab.3 Effectsof Storax pretreatmenton neurological scoresand death ratesof focal cerebral ischem ia rats

3.4 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血損傷大鼠凝血功能的影響 腦缺血后，大鼠凝血功能異常，與Sham組比較，Vehicle組PT、APTT、TT顯著縮短（P＜0.05），F(xiàn)IB 含量顯著升高（P＜0.05）。前期結果顯示Storax 0.1組藥理活性較弱，故未予檢測，Storax 0.2、0.4、0.8 組可顯著延長 PT、APTT（P＜0.05），并有延長TT的趨勢，Storax 0.4、0.8組可顯著降低血漿FIB 含量（P＜0.05），見表 4。

4 討論

腦卒中是世界三大致死性疾病之一，也是世界范圍內導致成人永久性殘疾最常見的原因，其中缺血性腦卒中約占80%，急性期是缺血性中風治療、康復的黃金時期[9-11]。本實驗采用預給藥的方式使藥效最大化，觀察蘇合香對大鼠生理狀態(tài)下的安全性及病理狀態(tài)下的反應性，結果表明，本實驗條件下，蘇合香0.1、0.2、0.4組所用劑量相對安全、有效，蘇合香藥理預適應可減輕大鼠急性局灶性腦缺血的病理損傷，體現(xiàn)在對腦梗死體積、腦水腫、神經(jīng)功能評分及死亡率的改善等方面，其中以對腦水腫的改善最顯著，或為蘇合香“開竅”作用的藥效基礎之一，提示蘇合香潛在的抗腦缺血損傷應用前景，值得進一步研究蘇合香對腦缺血后的治療作用及機制，這將是本課題組下一步的研究工作。

腦梗死的發(fā)病因素及病理機制較為復雜[12]，主要有血栓形成、動脈栓塞、血流動力學障礙所致低灌注三種機制參與腦梗死的形成，這其中包括血管內膜的損傷、血液流變學改變、血小板活性改變、纖溶及凝血活性改變等諸多環(huán)節(jié)[13]。缺血缺氧病理狀態(tài)下，機體內外凝血系統(tǒng)激活，凝血功能亢進，微血栓形成，進一步加重組織缺血缺氧[14]，故臨床上通過監(jiān)測血液流變學的變化來預測缺血性腦卒中的進展及預后，其中凝血4項是判斷凝血功能、指導溶栓及臨床用藥的重要指標。PT、APTT分別反映內源性和外源性凝血系統(tǒng)狀況，血漿FIB為急性期反應蛋白，是促進血小板聚集的最主要的血液蛋白，引起血液黏度和血液流變學改變。TT則反映FIB轉為纖維蛋白的時間。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者急性期血漿FIB水平顯著升高，且升高程度與腦梗死體積成正相關，與發(fā)病1 a內腦梗死復發(fā)或死亡事件及發(fā)病1 a時的預后呈負相關[15-16]，由此可見，腦缺血急性期血漿FIB水平是評價病情及預后的重要指標。本實驗結果表明，與Sham組比較，大鼠腦缺血后凝血時間縮短，血漿FIB水平升高，與之前報道一致；蘇合香可顯著延長模型大鼠PT、APTT，并有延長TT的趨勢，表明蘇合香能同時抑制內源性和外源性凝血因子的活化，同時，蘇合香可顯著降低急性局灶性腦缺血大鼠血漿FIB含量，抑制血栓形成。早期亦有離體實驗研究表明，蘇合香具有抗血栓形成和抗血小板聚集的作用[17-18]。綜上，蘇合香可改善急性腦缺血后高凝狀態(tài)、抑制血栓形成，從而改善腦缺血后血流動力學及微循環(huán)障礙，發(fā)揮抗腦缺血損傷的作用。

表4 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠凝血功能的影響（±s）Tab.4 Effectsof Storax pretreatmenton coagulation function of cerebral ischem ia-reperfusion injury in rats（ ±s）

表4 蘇合香預處理對急性局灶性腦缺血大鼠凝血功能的影響（±s）Tab.4 Effectsof Storax pretreatmenton coagulation function of cerebral ischem ia-reperfusion injury in rats（ ±s）

注：與 Sham 組比較，*P＜0.05，與 Vehicle組比較，#P<0.05。

組別劑量[g/（kg·d）]n PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）Sham - 10 14.52±0.54 31.67±3.95 39.41±0.97 1.79±0.03 Vehicle - 13 10.32±0.73* 25.71±3.76* 26.36±2.36* 2.27±0.21*Storax 0.2 12 11.13±0.89*# 29.37±1.66*# 25.13±0.99* 2.16±0.23*0.4 12 11.50±1.05*# 29.66±0.63# 25.63±1.70* 2.06±0.18*#0.8 12 11.68±0.65*# 29.83±1.26# 25.63±4.88* 2.01±0.27*#

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Effectsof Storax on focalcerebral ischem ia in rats

ZHOUMin1,2,ZHAOPei1,ZHU Jin-qiang1,WANGXiao-ying3,ZHENGMeng1,ZHANGBo-li1,2
（1.Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300193,China;2.Graduate SchoolofChina Academy ofChineseMedical Science,Beijing 10070,China;3.Neuroprotection Research Laboratory,MassachusettsGeneralHospital,Harvard Medical School,Charlestown,Massachusetts02129,USA）

[Objective]To investigate effectsof Storax on acute focal cerebral ischemia in rats.[Methods]Healthymale SD ratswere administered intragastrically with Storax at the dose of 0.1,0.2,0.4,0.8 and 1.6 g/kg in each day,for 5 days,and then induced with occlusion of middle cerebral artery (MCAO)with suture embolus.Body weight and hepatic-renal function of healthy rats during pretreatmentweremeasured before stroke,and ischemic infarct volumes and hemispheric swelling rateswere quantified on TTC-stained brain slicesat24 h,after stroke,also,neurologicalscores,death ratesand the contentof Fib,PT,APTT,TTwereevaluated 24 hoursafter stroke.[Results]Rats treated with storax at the dose of1.6 g/kg in each day presented signsof toxicity,weightgrowthwere decreased and ALT,CREA were increased compared with other groups(P<0.05),and 0.1,0.2,0.4,0.8 g/kg in each daywere chosen as the relatively safety doses to proceed the subsequentexperiment.24 hoursafter stroke,the infarctvolumes,hemispheric swelling ratesand neurological deficitsof rats in the vehicle group were significantcompared with the sham group (P<0.05),and Storax significantly attenuates the brain damage of cerebral ischemia(P<0.05).Compared with the sham group,the concentration of Fib significantly increased(P<0.05)and PT,APTT,and TT significantly shortened in the model group (P<0.05);however,compared with the vehicle group,Storax significantly decreased Fib content(P<0.05)and prolonged PT,APTT(P<0.05).[Conclusion]Storax can attenuate the brain damage and regulate the coagulation function in acute focal cerebral ischemia in rats.

Storax;pharmacologic preconditioning;focal cerebral ischemia;safety evaluation;efficacy evaluation

R743

A

1672-1519（2015）08-0496-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.08.14

國家自然科學基金項目（81273815）。

周 敏（1986-），女，博士研究生，研究方向為中西醫(yī)結合治療心腦血管疾病。

張伯禮，E-mail:zhangbolipr@163.com。

2015-03-15）

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