苗珊珊，楊匡，趙呈天

（中國海洋大學(xué)海洋生物多樣性與進(jìn)化研究所，山東 青島 266003）

研究進(jìn)展

Kinesin-2家族在模式生物中的功能研究進(jìn)展

苗珊珊，楊匡，趙呈天*

（中國海洋大學(xué)海洋生物多樣性與進(jìn)化研究所，山東 青島 266003）

Kinesin-2蛋白是Kinesin超級蛋白家族的一個(gè)亞家族，成員包括KIF3A，KIF3B，KIF3C以及KIF17。作為分子馬達(dá)蛋白，Kinesin-2家族成員參與了細(xì)胞內(nèi)多種蛋白復(fù)合體及囊泡的運(yùn)輸，對細(xì)胞行使各種生物學(xué)功能非常重要。近年來發(fā)現(xiàn)Kinesin-2在纖毛內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸方面發(fā)揮重要作用，其功能缺陷可導(dǎo)致纖毛發(fā)育異常，進(jìn)而影響組織器官的發(fā)育，并最終導(dǎo)致多種纖毛疾病的形成。本綜述將對近期Kinesin-2的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，將著重介紹kinesin-2家族成員在模式生物研究中的新進(jìn)展。

Kinesin-2；模式生物；纖毛；斑馬魚

Kinesin驅(qū)動蛋白是生物體內(nèi)參與物質(zhì)運(yùn)輸?shù)囊活愔匾肿玉R達(dá)蛋白，該蛋白可利用ATP水解所釋放的能量驅(qū)動自身及所攜帶的貨物分子沿著微管做連續(xù)運(yùn)動，進(jìn)而為膜細(xì)胞器、蛋白復(fù)合體及mRNA等的運(yùn)輸提供動力。目前已發(fā)現(xiàn)超過45種kinesin蛋白，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為15個(gè)kinesin亞家族，其中kinesin-2亞家族是目前已知的參與纖毛內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹饕獎(jiǎng)恿Φ鞍祝?］。

纖毛存在于絕大多數(shù)細(xì)胞中，由細(xì)胞膜表面突起而形成，其結(jié)構(gòu)相對保守，由9個(gè)微管二聚體形成的軸絲構(gòu)成了纖毛的主體支撐結(jié)構(gòu)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)及運(yùn)動特征，纖毛可分為運(yùn)動纖毛和原生纖毛（不動纖毛）兩種，其中運(yùn)動纖毛微管具有動力臂結(jié)構(gòu)，可進(jìn)行有規(guī)則的擺動從而為細(xì)胞的運(yùn)動或表面的液體流動提供動力，而不動纖毛微管不具有動力臂，通常不能自主進(jìn)行擺動，近年來發(fā)現(xiàn)不動纖毛與細(xì)胞的多種生理活動密切相關(guān)，參與調(diào)控多種重要的信號通路，包括Wnt，Hedgehog等［2，3］。對纖毛重要性的認(rèn)識來源于近年來對纖毛發(fā)育缺陷相關(guān)遺傳疾病的研究，纖毛缺陷可導(dǎo)致內(nèi)臟反轉(zhuǎn)，多指（趾），視覺、嗅覺及聽覺的減退，多囊腎，不孕不育等多種臨床疾病，一些嚴(yán)重的纖毛疾?。ㄈ鏜eckel-Gruber綜合癥）可導(dǎo)致胎兒發(fā)育的畸形［4，5］。因此，認(rèn)識纖毛發(fā)育的分子機(jī)制成為近期的一個(gè)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。

纖毛內(nèi)蛋白運(yùn)輸機(jī)理的研究是纖毛相關(guān)疾病研究的一個(gè)核心問題，目前發(fā)現(xiàn)纖毛疾病多由纖毛內(nèi)的重要功能蛋白的運(yùn)輸缺陷所導(dǎo)致，如跨膜蛋白PKD1和PKD2的運(yùn)輸缺陷導(dǎo)致多囊腎的形成，視蛋白o(hù)psin的運(yùn)輸缺陷導(dǎo)致色素性視網(wǎng)膜變性等［5］。作為纖毛內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹饕R達(dá)蛋白，對kinesin-2蛋白家族的研究是近期的一個(gè)研究重點(diǎn)，包括對其結(jié)構(gòu)，功能及運(yùn)輸機(jī)理的研究等。目前發(fā)現(xiàn)，kinesin-2蛋白的作用非常廣泛，除了在纖毛內(nèi)發(fā)揮運(yùn)輸功能之外，也同時(shí)在神經(jīng)軸突內(nèi)的運(yùn)輸，有絲分裂，細(xì)胞粘連及極性，RNA運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)方面發(fā)揮功能［6］，鑒于篇幅的限制，本綜述將無法在這些方面一一展開，將著重介紹kinesin-2成員在幾種重要的模式生物發(fā)育中的重要功能。

1 Kinesin-2家族成員介紹，結(jié)構(gòu)特征

Kinesin-2家族成員主要包括KIF3A，KIF3B，KIF3C及KIF17，該家族成員在不同物種中的命名有些差異（表1）。Kinesin-2家族蛋白的共同結(jié)構(gòu)特征為：具有結(jié)合微管能力的馬達(dá)結(jié)構(gòu)域均位于蛋白的N端，C端具有貨物蛋白的結(jié)合特性，而中間部分含有Coiled-Coil蛋白結(jié)構(gòu)域以利于蛋白二聚化的形成。其中KIF3A可與KIF3B（或KIF3C）相互結(jié)合，同時(shí)其末端可與貨物結(jié)合蛋白KAP3相互作用，形成Kinesin-II異源三聚體參與貨物運(yùn)輸。KIF17自身可以二聚化參與貨物的運(yùn)輸［6］。但是這些運(yùn)輸方式并不是絕對的，比如細(xì)胞質(zhì)蛋白RNF33的運(yùn)輸依賴于KIF3A/KIF3B二聚體的存在，但并不需要KAP3［7］。此外，KIF3C除與KIF3A結(jié)合外，也有獨(dú)立于KIF3A運(yùn)輸之外的功能［8］，這些結(jié)果表明Kinesin-2蛋白家族功能及運(yùn)輸形式的多樣性。

表1 Kinesin-2蛋白成員在不同模式生物中的名稱Tab.1 Members of kinesin-2 family proteins in differentmodel organisms

2 模式生物中Kinesin-2研究進(jìn)展

2.1 衣藻—K inesin-2功能研究的最早模型

纖毛是kinesin-2最主要的運(yùn)輸場所，而這種運(yùn)輸是通過一種叫IFT（intraflagellar transport）的蛋白復(fù)合體來完成的。利用微分干涉顯微技術(shù)，Kozminski等［9］首先在衣藻的纖毛（鞭毛）中觀測到了IFT的存在。對IFT運(yùn)輸復(fù)合體的研究主要是在衣藻上完成的，目前發(fā)現(xiàn)IFT復(fù)合體由超過20種IFT蛋白構(gòu)成，其中包括由6個(gè)蛋白組成的IFT-A亞基和約14個(gè)蛋白組成的IFT-B亞基［10，11］。IFT蛋白復(fù)合體對纖毛內(nèi)一些重要的結(jié)構(gòu)蛋白（如tubulin）的運(yùn)輸是必需的，而這種運(yùn)輸所需要的動力主要來自于kinesin-2蛋白。目前，衣藻中并沒有發(fā)現(xiàn)類KIF17同源二聚體的存在，kinesin-II異源三聚體是衣藻鞭毛中主要的運(yùn)輸復(fù)合體。衣藻fla10溫度敏感型突變體在正常溫度（22度）可維持鞭毛正常的功能，在溫度轉(zhuǎn)變成32度時(shí)，隨著FLA10蛋白的缺失，IFT運(yùn)輸逐漸停止，衣藻鞭毛開始分解，并被重吸收至胞體內(nèi)，而且，衣藻細(xì)胞無法產(chǎn)生新的鞭毛，說明kinesin-2復(fù)合體對于衣藻鞭毛的形成是必需的［12，13］。衣藻kinesin-2不僅對鞭毛的形成及維持至關(guān)重要，在配子之間的結(jié)合過程中也發(fā)揮關(guān)鍵作用［14］。最近，在對衣藻kinesin-2蛋白FLA8的研究中，清華大學(xué)的Liang等［15］發(fā)現(xiàn)一個(gè)保守的絲氨酸（S663）磷酸化位點(diǎn)，該位點(diǎn)的磷酸化與否可調(diào)控kinesin-2與IFT蛋白的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)IFT蛋白在鞭毛內(nèi)的運(yùn)輸。

2.2 線蟲—K inesin-2機(jī)制研究的奠基模型

對kinesin-2運(yùn)輸機(jī)理的研究最重要的貢獻(xiàn)來自于對線蟲嗅覺纖毛的研究。依據(jù)微管排列結(jié)構(gòu)的差異，線蟲嗅覺神經(jīng)元的纖毛可分為近端區(qū)和遠(yuǎn)端區(qū)，其中近端區(qū)纖毛由9對微管二聚體組成，遠(yuǎn)端區(qū)由9支微管單體組成。在缺失kinesin-II的突變體中，線蟲嗅覺神經(jīng)元ASH/ASI纖毛的軸絲結(jié)構(gòu)正常，而在缺失Osm-3的突變體中，該纖毛軸絲的遠(yuǎn)端區(qū)不能形成［16］，在同時(shí)缺失kinesin-II和Osm-3的突變體中，IFT停止運(yùn)輸，纖毛軸絲完全缺失［17，18］。Snow等［18］設(shè)計(jì)了一系列精細(xì)的實(shí)驗(yàn)，利用熒光標(biāo)記IFT蛋白，并對其在不同突變體內(nèi)的運(yùn)輸進(jìn)行活體觀測，發(fā)現(xiàn)在線蟲纖毛近端區(qū)kinesin-II異源復(fù)合體和Osm-3同源復(fù)合體協(xié)同參與物質(zhì)運(yùn)輸，而在遠(yuǎn)端區(qū)則是Osm-3獨(dú)自進(jìn)行蛋白運(yùn)輸。kinesin-II與Osm-3的運(yùn)輸速度也存在差異，熒光標(biāo)記IFT的實(shí)驗(yàn)表明kinesin-II運(yùn)輸IFT的速度在0.4–0.5μm/s，而Osm-3的運(yùn)輸速度相對較快，約1.1–1.3μm/s，在ASH/ASI纖毛的近端區(qū)，kinesin-II與Osm-3同時(shí)運(yùn)輸貨物蛋白，運(yùn)輸速度處于兩者單獨(dú)運(yùn)輸?shù)乃俣戎g［18］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BBS蛋白BBS-7和BBS-8在運(yùn)輸中起著穩(wěn)定IFT蛋白復(fù)合體的作用［19］。當(dāng)然，這種kinesin-2成員之間的協(xié)同運(yùn)輸機(jī)制并不是唯一的，在線蟲的AWB神經(jīng)元纖毛中，kinesin-II和Osm-3具有相對獨(dú)立的運(yùn)輸機(jī)制［20，21］。對IFT蛋白復(fù)合體所運(yùn)輸?shù)呢浳锏鞍椎降资鞘裁?，一直都缺乏一些直接的證據(jù)。Hao等［22］篩選到了一批缺失ASH/ASI纖毛遠(yuǎn)端區(qū)的線蟲突變體，并通過實(shí)驗(yàn)給出了令人信服的證據(jù)，證明纖毛軸絲的基本結(jié)構(gòu)單位—tubulin，通過IFT蛋白復(fù)合體來運(yùn)輸。

2.3 斑馬魚—脊椎動物的理想模型

作為脊椎動物模型，斑馬魚在研究kinesin-2及纖毛的發(fā)育機(jī)制方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。斑馬魚具有人類多數(shù)的器官，纖毛結(jié)構(gòu)與功能與人類似，可以模擬纖毛缺陷所引起的多囊腎，視網(wǎng)膜凋亡，左右不對稱缺陷，腦積水等多種疾病，是理想的研究人類纖毛疾病的模式生物。

在斑馬魚上，對kinesin-2蛋白功能的研究主要是通過突變體分析，目前我們及其他一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)鑒定出了kinesin-2家族的所有斑馬魚突變體。jj203是鑒定出的第一個(gè)斑馬魚kinesin-2突變體，在該突變體中由于Kif3b蛋白的突變導(dǎo)致嗅覺神經(jīng)元、內(nèi)耳macula、神經(jīng)丘（neuromast）以及原腎管處的纖毛缺失，表明Kif3b對于這些細(xì)胞內(nèi)的纖毛發(fā)育所必需。另一方面，在感光細(xì)胞中，Kif3b的缺失導(dǎo)致視桿細(xì)胞的快速凋亡，而視錐細(xì)胞則發(fā)育滯后，并與后期得到部分恢復(fù)，這可能與Kif3c的互補(bǔ)功能有關(guān)［23］。類似的，通過注射顯性抑制型嵌合質(zhì)粒抑制Kif3b的功能，也可以抑制感光細(xì)胞發(fā)育［24］。最近，我們發(fā)現(xiàn)在kif3b突變體中仍有相當(dāng)一部分纖毛存在，包括神經(jīng)系統(tǒng)中絕大多數(shù)神經(jīng)細(xì)胞的纖毛以及內(nèi)耳crista的纖毛等，這可能與Kif3b與Kif3c之間存在互補(bǔ)功能有關(guān)（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。Kif3b及Kif3c均通過Kif3a發(fā)揮運(yùn)輸功能，理論上如果敲除Kif3a可以起到同時(shí)抑制Kif3b及Kif3c的作用［8］。的確，在斑馬魚kif3a突變體中，所有的纖毛均不能正常形成（未發(fā)表數(shù)據(jù)），同時(shí)突變體具有明顯的體軸彎曲和多囊腎現(xiàn)象［25］。

與線蟲不同，斑馬魚kif17突變體未見明顯發(fā)育異常，且可存活至成體，表明Kif17并非斑馬魚發(fā)育所必需［23］。在胚胎發(fā)育早期，kif17突變體除嗅覺纖毛發(fā)育有細(xì)微缺陷外，未見其他纖毛的發(fā)育異常，同時(shí)對幼魚及成體感光細(xì)胞染色也表明，Kif17并非感光細(xì)胞存活所必需［23］。有趣的是，通過反義寡核苷酸（morpholino）抑制Kif17的實(shí)驗(yàn)表明，Kif17蛋白是感光細(xì)胞外節(jié)段發(fā)育所必需［26］。突變體與morpholino敲降實(shí)驗(yàn)的差異可能與morphonino的非特異性有關(guān)［27］。但是，最近的研究發(fā)現(xiàn)基因敲除和基因敲降并不能完全等同［28］，也可能在kif17突變體中激活了一些下游的信號通路，導(dǎo)致胚胎發(fā)育的缺陷得到補(bǔ)救，而基因敲降并沒有引起這些改變。進(jìn)一步研究kif17突變體中kinesin-II相關(guān)基因的表達(dá)是否增加，運(yùn)輸機(jī)制是否增強(qiáng)將會對認(rèn)識脊椎動物kinesin-2的作用機(jī)制有幫助。

2.4 小鼠—纖毛疾病的哺乳動物模型

小鼠是最重要的哺乳動物發(fā)育生物學(xué)模型，易于從事各種復(fù)雜的轉(zhuǎn)基因操作和突變體研究。在小鼠中，對kinesin-2家族的研究也比較多。KIF3A在小鼠中首先被Kondo等［29］發(fā)現(xiàn)，之后在對Kif3a突變的小鼠研究中，Marszalek等［30］發(fā)現(xiàn)小鼠Kif3a突變體存在纖毛發(fā)育異常及體軸不對稱缺陷，胚胎畸形并早期致死。鑒于KIF3A在胚胎發(fā)育中的重要功能，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室利用條件敲除技術(shù)，對KIF3A在不同組織內(nèi)的功能進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)KIF3A突變與感光細(xì)胞凋亡，多囊腎以及骨骼發(fā)育缺陷等多種疾病密切相關(guān)［31ˉ35］。上述發(fā)育缺陷與KIF3A在纖毛內(nèi)的運(yùn)輸功能密切相關(guān)，近來研究發(fā)現(xiàn)，KIF3A也存在一些非纖毛相關(guān)的作用機(jī)制，如參與調(diào)控Wnt信號途徑，內(nèi)耳細(xì)胞極性等［36，37］。

相對KIF3A，對KIF3B及KIF3C的研究較少。KIF3B在小鼠中首先被Yamazaki等［38］發(fā)現(xiàn)，并證明KIF3B與KIF3A可以相互結(jié)合參與物質(zhì)運(yùn)輸。之后，Nonaka等［39］構(gòu)建了Kif3b突變體，證明KIF3B是小鼠Node處纖毛發(fā)生所必須的，其突變將導(dǎo)致node纖毛發(fā)育異常，進(jìn)而影響胚胎早期左右不對稱的發(fā)育。KIF3C在小鼠中主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)［40］，對其功能的研究也主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)方面。小鼠Kif3c突變體可以正常存活，說明KIF3C并非小鼠發(fā)育所必需的［41］。近期的研究表明KIF3C在調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用，缺失KIF3C的突變體小鼠雖可正常存活，但在神經(jīng)細(xì)胞受到損傷后，其再生功能受到明顯抑制［42］。

小鼠KIF17的功能可能與斑馬魚類似，在纖毛發(fā)生方面并不具有明顯的作用。對KIF17的研究主要集中在對其在海馬神經(jīng)元內(nèi)的功能研究：小鼠KIF17可以在海馬神經(jīng)元中參與NMDA受體NR2B的運(yùn)輸，因此過量表達(dá)KIF17的轉(zhuǎn)基因小鼠在記憶及行為測試能力方面得到顯著增強(qiáng)，而KIF17敲除的小鼠雖然可以正常存活，但記憶能力明顯降低［43ˉ46］。

2.5 其他模型生物的研究

相對上述幾種模式生物，kinesin-2在其他模式生物中的研究相對較少，但也有一些重要的發(fā)現(xiàn)。比如，kinesin-2蛋白最早是在海膽細(xì)胞中通過抗體純化出來的［47］。而在果蠅上的研究表明KLP64D/ KIF3A的缺失可導(dǎo)致胚胎過早死亡，原因可能與kinesin-II在弦音感覺器官（chordotonal organ）的原生纖毛內(nèi)的運(yùn)輸功能密切相關(guān)［48，49］。值得注意的是，果蠅缺失KLP64D對精子的發(fā)育沒有顯著影響［48］。同時(shí)，與脊椎動物功能類似，kinesin-II在果蠅上也參與了對Wnt信號通路的調(diào)控［2，50］。

3 結(jié)論及展望

纖毛內(nèi)蛋白的運(yùn)輸依賴于kinesin-2蛋白的存在，對其運(yùn)輸機(jī)制的研究對纖毛相關(guān)遺傳疾病的機(jī)理研究和基因理療具有重要的意義。雖然目前對kinesin-2家族在纖毛內(nèi)的運(yùn)輸功能得到了認(rèn)同，仍有許多問題需要解決。首先，脊椎動物的纖毛非常多樣化，不同組織的纖毛是否具有不同的運(yùn)輸機(jī)制？雖然線蟲的研究結(jié)果表明異源復(fù)合體（kinesin-II）和同源復(fù)合體（Osm-3）可協(xié)同參與纖毛內(nèi)的運(yùn)輸，但這種運(yùn)輸方式在脊椎動物中是否存在仍不明確。同時(shí)，斑馬魚和小鼠中的研究表明KIF17與纖毛的形成并無直接的聯(lián)系，說明脊椎動物纖毛內(nèi)的運(yùn)輸機(jī)制與線蟲并不相同。未來對kinesin-2家族成員在不同組織纖毛內(nèi)的運(yùn)輸機(jī)理研究將顯得非常重要，因?yàn)檫@些研究將對進(jìn)一步認(rèn)識纖毛疾病的組織器官特異性提供理論依據(jù)；其次，越來越多的實(shí)驗(yàn)表明，kinesin-2成員除了參與纖毛內(nèi)的運(yùn)輸之外，在細(xì)胞極性的形成，有絲分裂過程，黑色素的運(yùn)輸，神經(jīng)軸突的發(fā)育以及RNA的運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)方面發(fā)揮作用，說明kinesin-2家族成員的功能非常多樣化，這些功能與kinesin-2在纖毛內(nèi)的運(yùn)輸功能是否存在差異，還需要進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證。此外，纖毛內(nèi)除了kinesin-2是否還有其他kinesin的存在？目前在纖毛中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)kinesin-3家族成員KLP-6參與了IFT的運(yùn)輸，該蛋白是否在脊椎動物纖毛中有類似的機(jī)制還不清楚［21］。同時(shí)，一些參與調(diào)控微管長度的kinesin，包括KIF19A，KIF7以及KIF24等［51ˉ53］，它們是如何與kinesin-2蛋白相互協(xié)調(diào)控制纖毛發(fā)育的，也是未來的一個(gè)研究方向。

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Research progress on the function of kinesin-2 fam ily proteins in model organisms

MIAO Shan-shan，YANG Kuang，ZHAO Cheng-tian
（Institute of Evolution&Marine Biodiversity，Ocean University of China，Qingdao，Shandong 266003，China）

Kinesin-2 family proteins，including KIF3A，KIF3B，KIF3C and KIF17，aremembers of the kinesin superfamily motor proteins，which transport various proteins and vesicles in the cell and play diverse biological functions. Recently，studies onmembers of kinesin-2 family proteins suggest that they play fundamental roles during ciliary transport，whose defects can lead to abnormal cilia development，themajor cause of human ciliopathies.In this review，we will summarize the functions of thismotor protein family during ciliogenesis and focus mainly on their roles in the development of model organisms.

Kinesin-2；Model organisms；Cilia；Zebrafish

Q95-33

A

1005-4847（2015）05-0517-06

10.3969/j.issn.1005ˉ4847.2015.05.015

2015-08-07

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31372274，81301718。

苗珊珊（1990ˉ），在讀碩士，研究方向：胚胎發(fā)育。Email：miaoshan777@126.com

趙呈天，教授，研究方向：胚胎發(fā)育。E-mail：chengtian_zhao@ouc.edu.cn