劉瀟桐　張杰

【摘 要】 以傳統(tǒng)心血管危險因素對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病的發(fā)病影響，及可能的發(fā)病機制進行客觀的概括和總結(jié)，綜述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管疾病領(lǐng)域的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；心血管疾病；慢性炎癥；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.015

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的炎性關(guān)節(jié)病，主要臨床表現(xiàn)為對稱性、持續(xù)性關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，伴晨僵，中晚期患者可出現(xiàn)手指的“天鵝頸”和“紐扣花”樣畸形，關(guān)節(jié)強直和掌指關(guān)節(jié)半脫位。除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)均可受累。近幾十年來，RA患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的發(fā)病率和死亡率明顯升高。筆者從流行病學(xué)、傳統(tǒng)CVD危險因素對RA患者的影響及炎癥機制做如下綜述。

1 流行病學(xué)

RA患者CVD發(fā)病率較普通人群明顯升高，甚至可匹敵2型糖尿病心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[1-2]。Young等[3]對1429例RA患者進行為期18年的隨訪發(fā)現(xiàn)，32%的患者死亡，因CVD死亡人數(shù)占31%，遠遠高出其他原因。RA患者和與其年齡、性別相當(dāng)?shù)姆荝A患者相比，更容易出現(xiàn)無心絞痛病史的急性心肌梗死，未識別心梗和猝死的概率是非RA人群的2倍[4]。對比RA合并新診斷冠心病患者和新診斷冠心病患者的冠脈照影，前者冠脈病變支數(shù)高于后者[5]。李春等[6]進行全國多中心的RA調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RA患者冠心病的患病率為3.5%，其中男性總體患病率為5.0%，女性總體患病率為3.2%。RA合并冠心病的患病率顯著高于正常人群[7]。CVD是RA主要的合并癥，也是RA致死的主要原因。

2 傳統(tǒng)CVD危險因素與RA合并CVD的關(guān)系

傳統(tǒng)CVD危險因素包括男性、吸煙、家族史、高血壓、血脂異常、肥胖及糖尿病等，在RA患者中影響不大。在排除吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂等傳統(tǒng)CVD危險因素后，仍有大約50%的RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化[8]。Gonzalez等[9]就603例

RA患者和605例正常人分別進行為期15年和

17年的隨訪，兩組在性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），結(jié)果顯示，RA組與非RA組比較，吸煙、個人心血管病史與CVD事件聯(lián)系甚弱，兩組家族心臟病史、高血壓、血脂異常、身體質(zhì)量指數(shù)、糖尿比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05）。我國RA合并CVD危險因素發(fā)生率顯示，RA合并CVD組糖尿病及高血壓患病率顯著高于非CVD組，血脂異常、吸煙及體重指數(shù)兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）[6]。從現(xiàn)有研究結(jié)果來看，基本可以確定，傳統(tǒng)CVD危險因素不能完全解釋RA患者心血管事件發(fā)生率升高的問題。

3 炎癥與RA合并CVD發(fā)病的影響

炎癥一直被認為是主要的心血管危險因素，現(xiàn)在有大量的證據(jù)表明，很多炎性介質(zhì)在RA患者中升高，減輕炎癥可降低RA患者心血管風(fēng)險[10]。因此，與普通人群比較，在RA中增加的CVD事件似乎與RA疾病的全身性炎癥的這一特征相關(guān)。

C-反應(yīng)蛋白（CRP）是人類經(jīng)典的急性期反應(yīng)物，感染、炎癥或組織損傷時，其血漿水平可在數(shù)小時內(nèi)上升千倍以上。動脈粥樣硬化病變血管局部的CRP水平高于其在血漿中的濃度，且動脈粥樣硬化病灶中有大量的CRP配體可以介導(dǎo)CRP的攝取，從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP，且隨著病變的時期不同，CRP的水平發(fā)生變化[11]。內(nèi)皮損傷是早期促進動脈粥樣硬化的過程，并與動脈硬化形成、發(fā)展及并發(fā)癥密切聯(lián)系[12]。CRP可通過降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（一種強效抗動脈粥樣硬化因素）來誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障

礙[13]。研究表明，在RA患者和健康人群中，CRP與動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量和的頸動脈內(nèi)膜中層厚度有關(guān)[14]。

白細胞介素（IL）作為炎癥的標志物，其升高水平和心血管事件呈顯著相關(guān)。高水平IL-6和IL-1不僅與RA密切相關(guān)，還是動脈硬化斑塊發(fā)展的核心。其中IL-6已經(jīng)被認為是RA患者合并CVD的獨立危險因素[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β是一種促炎癥和動脈硬化的細胞因子，可在感染、代謝性或內(nèi)源性損傷和免疫應(yīng)激被激發(fā)，通過刺激IL-1受體和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路上調(diào)效應(yīng)蛋白的表達，進而影響系統(tǒng)性或局部的炎癥。IL-1β還能刺激合成IL-6、纖維蛋白原、CRP和其他炎癥介質(zhì)參與冠狀動脈綜合征[16]。

氧化修飾的低密度脂蛋白（oxLDL）是一個關(guān)鍵促炎癥因子，一旦進入動脈內(nèi)膜，oxLDL激活內(nèi)皮細胞并上調(diào)黏附分子表達和趨化因子分泌。單核細胞和/或巨噬細胞吞噬oxLDL，形成泡沫細胞，進一步促進炎癥介質(zhì)的分泌。oxLDL與CRP發(fā)生反應(yīng)，形成促動脈硬化oxLDL/CRP復(fù)合物，不僅延續(xù)血管炎，還能引起自身免疫反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化[17]。oxLDL已經(jīng)在RA患者滑膜及滑液中發(fā)現(xiàn)，活動期RA患者滑液中oxLDL含量高于非活動期RA患者[18]。β2糖蛋白I（β2GPI）是一種天然抗凝劑，還具有纖維蛋白溶解、血管生成、細胞凋亡和動脈粥樣硬化等多效功能[19]。OxLDL與β2GPI特定的氧化脂質(zhì)表位結(jié)合形成促動脈硬化oxLDL與β2GPI復(fù)合物[20]，近期研究已經(jīng)在早期動脈硬化的主要部分中發(fā)現(xiàn)了oxLDL與β2GPI復(fù)合物[21]。

4 預(yù)防與治療

預(yù)防RA合并CVD，除了控制傳統(tǒng)CVD危險因素外，早期識別診斷，控制RA活動，積極及時用藥控制炎癥等級，不僅僅是保護關(guān)節(jié)，同樣是避免CVD的有效措施[22]。與從未使用過DMARDs藥物的RA患者相比，服用甲氨蝶呤的RA患者CVD發(fā)病率明顯降低，長期應(yīng)用不僅可以顯著降低CVD發(fā)病率，而且也能降低心肌梗死的發(fā)病

率[23]。RA患者使用羥氯喹后，LDL水平明顯降低[24]。但一些抗風(fēng)濕藥物可能增加CVD的發(fā)病率。運用小劑量潑尼松龍可能增加RA患者心腦血管的發(fā)病風(fēng)險[25]。但目前，還未有指南指出疑似合并心血管疾病的RA患者應(yīng)該如何選用這些藥物。

5 結(jié) 語

綜上所述，RA患者CVD的發(fā)病風(fēng)險升高是可以確定的，而對于這類患者，傳統(tǒng)的CVD危險因素可能不是其發(fā)病率和死亡率增高的主要威脅。其影響機制尚未清楚，炎癥可能與二者發(fā)病機制有著密不可分的關(guān)系。所以，對于RA患者，如何預(yù)防CVD發(fā)生和進展迫在眉睫，國內(nèi)對該領(lǐng)域的研究需要進一步加深。

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收稿日期：2014-11-10；修回日期：2015-01-06