復(fù)方丹參滴丸對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者造影劑腎損害的干預(yù)保護(hù)作用

李京芳，常亮，賈妍，楊蓉

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論著·臨床

復(fù)方丹參滴丸對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者造影劑腎損害的干預(yù)保護(hù)作用

李京芳，常亮，賈妍，楊蓉

目的 觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療患者造影劑腎損害的保護(hù)作用。方法 2013年6月—2014年6月收治急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者168例，用抽簽法隨機(jī)分為2組，觀察組和對(duì)照組各84例，對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服復(fù)方丹參滴丸，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果行PCI術(shù)，比較術(shù)前及術(shù)后血清肌酐(SCr)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(CCr)。結(jié)果 介入治療前，2組患者SCr、CCr、hs-CRP、ICAM-1水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；術(shù)后1 d，2組SCr、hs-CRP、ICAM-1水平均較術(shù)前升高，CCr均較術(shù)前降低(P<0.05)。術(shù)后2 d，對(duì)照組患者的SCr、hs-CRP、ICAM-1水平仍高于術(shù)前，CCr仍低于術(shù)前(P<0.05)；觀察組患者血清hs-CRP、ICAM-1水平仍較術(shù)前升高(P<0.05)，而SCr、CCr水平顯著恢復(fù)，與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后7 d，2組SCr、CCr、hs-CRP、ICAM-1水平均恢復(fù)，均接近術(shù)前基線水平(P>0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后1、2 d SCr、hs-CRP、ICAM-1水平明顯降低，CCr明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，術(shù)后7 d時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 行PCI術(shù)患者應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸可顯著降低血清SCr、hs-CRP、ICAM-1，提高CCr，減輕并緩解腎功能損害。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù);血肌酐；肌酐清除率;高敏C-反應(yīng)蛋白；胞間黏附分子-1;復(fù)方丹參滴丸

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)已成為冠心病患者的有效治療手段，PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率逐年攀升，造影劑已成為院內(nèi)發(fā)生急性腎衰竭的主要病因之一。其機(jī)制可能是造影劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和腎髓質(zhì)缺氧、造影劑直接對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損害、氧自由基損傷、炎性反應(yīng)及腎小管上皮細(xì)胞凋亡等共同作用結(jié)果[1，2]。復(fù)方丹參滴丸作為一種純中藥制劑，現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗血小板聚集、防止血栓形成，改善微循環(huán)，抗炎，保護(hù)缺血缺氧細(xì)胞功能的作用。本研究旨在探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)PCI患者血肌酐(SCr)、肌酐清除率(CCr)、血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的影響及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年6月—2014年6月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行擇期(入院3～5 d后)PCI的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者168例，其中不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)96例，急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)42例，急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)30例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征診治指南標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕乳期婦女、嚴(yán)重心臟瓣膜病、心肌病、肺心病、嚴(yán)重肝功能異常、多發(fā)性骨髓瘤、腎臟疾病史、腎動(dòng)脈狹窄、腎功能異常、血壓<90/60 mmHg以及5 d內(nèi)已行PCI或應(yīng)用造影劑進(jìn)行其他檢查治療的患者。入選患者根據(jù)入院時(shí)間序貫入組，用抽簽法隨機(jī)分為2組，觀察組和對(duì)照組各84例，2組患者在性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、臨床用藥情況、疾病類(lèi)型等基本資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。入選患者均知情同意并簽署知情協(xié)議書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療： 2組患者入院后據(jù)病情均給予抗凝、抗血小板聚集、硝酸酯類(lèi)、ACEI或ARB類(lèi)、他汀調(diào)脂及β受體阻滯劑等治療。觀察組患者84例于入院當(dāng)天即開(kāi)始服用復(fù)方丹參滴丸(天士力制藥集團(tuán)有限公司)20粒,每天3次，連用3 d，之后改為10粒,每天3次，連服30 d；對(duì)照組患者84例未服用復(fù)方丹參滴丸。

1.2.2 手術(shù)方法： 入院后患者均行冠狀動(dòng)脈血管造影檢查，根據(jù)病變類(lèi)型、病變部位及冠脈狹窄程度分別采取常規(guī)PCI術(shù)或單純球囊擴(kuò)張術(shù)。2組患者手術(shù)情況造影劑用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，亦具有可比性。見(jiàn)表2。

表1 2組一般臨床資料比較

表2 2組手術(shù)情況比較

1.3 觀測(cè)指標(biāo) (1)血清SCr、hs-CRP、ICAM-1檢測(cè)：2組患者分別于PCI術(shù)前，術(shù)后1、2、7 d于清晨安靜平臥空腹抽取靜脈血5 ml，3 000 r/min，離心10 min,分離血清待測(cè)。SCr測(cè)定采用酶法，hs-CRP采用免疫透射比濁法,ICAM-1采用酶聯(lián)免疫吸附法。上述操作由專(zhuān)人負(fù)責(zé)，應(yīng)用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化分析儀嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均為上海研卉生物科技有限公司產(chǎn)品。(2)內(nèi)生肌酐清除率(CCr)計(jì)算[4]：公式為CCr=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72×SCr(mg/dl) 或CCr=[(140-年齡)×體質(zhì)量 (kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]。女性按計(jì)算結(jié)果×0.85。

2 結(jié) 果

觀察組6例、對(duì)照組5例患者因僅行冠狀動(dòng)脈造影而退出試驗(yàn)。試驗(yàn)完成者共157例,其中觀察組78例，對(duì)照組79例。

2.1 血清SCr、CCr比較 介入治療前，2組患者SCr、CCr水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；術(shù)后1 d，2組SCr水平均較術(shù)前升高，CCr均較術(shù)前降低(對(duì)照組t=3.204、2.819，P<0.05；觀察組t=3.177、3.002，P<0.05)；術(shù)后2 d，對(duì)照組患者的SCr水平仍高于術(shù)前，CCr仍低于術(shù)前(t=2.780、3.896，P<0.05)，而觀察組患者的SCr水平下降，CCr有所升高，與術(shù)前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.525、0.721，P>0.05)；術(shù)后7 d，2組SCr、CCr水平恢復(fù)，均接近術(shù)前基線水平(P>0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后1、2 d SCr水平明顯降低，CCr明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.389、2.402，t=2.725，2.016，P<0.01)，7 d時(shí)2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.2 血清hs-CRP、ICAM-1比較 介入治療前，2組患者血清hs-CRP、ICAM-1比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。術(shù)后1、2 d，2組患者血清hs-CRP、ICAM-1水平均較術(shù)前升高，1 d時(shí)達(dá)峰，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組t=2.506、3.011、2.703、2.451，P<0.05；觀察組t=2.757、2.754、3.016、3.348，P<0.05)；術(shù)后7 d 2組患者h(yuǎn)s-CRP、ICAM-1水平均恢復(fù)，與術(shù)前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組患者術(shù)后1、2 d血清hs-CRP、ICAM-1水平明顯降低(P<0.05，P<0.01)，而術(shù)后7 d時(shí)比較差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討 論

隨著現(xiàn)代診治技術(shù)的發(fā)展, 造影技術(shù)的應(yīng)用日益廣泛, 經(jīng)常需要使用大劑量含碘造影劑, 尤其是心血管病介入診治技術(shù)的飛速發(fā)展，PCI已成為冠心病患者的有效治療手段，但PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率逐年攀升，臨床上藥物中毒所致的急性腎衰竭病因中, 造影劑僅次于氨基糖苷類(lèi)抗生素,居第二位。造影劑已成為院內(nèi)發(fā)生急性腎衰竭的第三大病因。

造影劑腎病( contrast induced nephropathy, CIN)的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為主要是造影劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和腎髓質(zhì)缺氧、造影劑直接對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損害、氧自由基損傷、炎性反應(yīng)及腎小管上皮細(xì)胞凋亡等共同作用結(jié)果。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括：造影劑成分引起腎血管收縮；高滲加重髓質(zhì)鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷和增加髓質(zhì)能量代謝，從而耗氧增加；氧自由基對(duì)腎臟的毒性作用等。大量使用造影劑對(duì)老年患者特別是合并心腦血管疾患及慢性腎臟疾病或糖尿病的患者，常會(huì)帶來(lái)不良后果，如住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加，部分患者還可能會(huì)出現(xiàn)腎功能不可逆的損傷，僅約1%需要透析，雖然比例很小，但其病死率非常高，發(fā)生腎衰竭者院內(nèi)病死率達(dá) 35%，存活者腎功能也可能無(wú)法恢復(fù)正常[5]。

細(xì)胞間黏附分子分布廣泛，在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)最強(qiáng)，屬于免疫球蛋白超家族成員，為76～115 kD的單鏈糖蛋白，有5個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白樣區(qū)。在炎性刺激物作用下，ICAM-1表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮間的黏附作用，刺激炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展,參與血小板黏附和聚集，在血栓形成過(guò)程中起負(fù)調(diào)控作用，與高敏C反應(yīng)蛋白一樣是反映炎性反應(yīng)、動(dòng)脈硬化、斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志[6]。造影劑腎病的防治措施主要集中于水化療法、血液透析、N-乙酰半胱氨酸、鈣離子拮抗劑、他汀類(lèi)藥物、抗氧化劑以及腺苷拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、L-精氨酸、心鈉素、內(nèi)皮素受體抑制劑、利尿劑等。但多數(shù)藥物被證明無(wú)效或有害, 只有少數(shù)被證明有效或可能有效。

表3 2組SCr、CCr水平變化的比較

注：與術(shù)前比較，aP<0.05；與對(duì)照組術(shù)后同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05,cP<0.01

表4 2組血清hs-CRP、ICAM-1變化的比較

注：與術(shù)前比較，aP<0.05；與對(duì)照組術(shù)后同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05，cP<0.01

中醫(yī)認(rèn)為造影劑腎病是由于大劑量造影劑累及腎臟，藥毒內(nèi)蘊(yùn)，而致瘀、濁毒阻滯腎絡(luò)，導(dǎo)致腎臟不能正常分清泌濁，反受其害而發(fā)本病。造影劑腎病作為臨床中的常見(jiàn)病, 西醫(yī)藥物治療療效有限,且不良反應(yīng)較大。而復(fù)方丹參滴丸作為一種純中藥制劑，主要由丹參、三七、冰片組成，丹參的有效成分為丹參酮，其可以保護(hù)線粒體,改善能量代謝,修復(fù)損傷的血管內(nèi)膜,清除氧自由基,具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。抑制免疫復(fù)合物沉積,可改善腎臟血液灌注, 降低入球小動(dòng)脈壓力,減少出球小動(dòng)脈阻力,使腎小球的濾過(guò)、灌注功能明顯改善[7～10]。三七的主要成分為三七總皂苷(PNS)，研究表明其能從蛋白水平抑制TGF-β的表達(dá)，減少炎性細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)的積聚，緩解腎小管間質(zhì)損傷。冰片主要功效為清熱解毒、止痛消腫、開(kāi)竅醒神，具有抗炎、抗菌作用[11～13]。上述諸藥協(xié)同作用，共同發(fā)揮抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循環(huán)，保護(hù)缺血缺氧細(xì)胞，改善腎功能的作用[14～16]。

大量文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方丹參滴丸具有減低糖尿病腎病患者蛋白尿，改善腎功能的作用[17～20]。但目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)復(fù)方丹參滴丸預(yù)防造影劑腎病的研究報(bào)道極少。因此遵循中醫(yī)治病求因的特點(diǎn), 在整體觀念的基礎(chǔ)上, 本研究根據(jù)復(fù)方丹參滴丸活血化瘀、改善血液流變學(xué)、抗炎等功效，對(duì)擇期行PCI的ACS患者服用復(fù)方丹參滴丸干預(yù)，研究結(jié)果顯示，加用復(fù)方丹參滴丸治療的ACS患者行PCI治療后，肌酐水平較對(duì)照組降低，肌酐清除率明顯升高，高敏C反應(yīng)蛋白、胞間黏附分子-1水平也明顯降低，均提示復(fù)方丹參滴丸對(duì)PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生有一定的防治干預(yù)作用，其機(jī)制可能與復(fù)方丹參滴丸活血化瘀功效，能夠改善血液流變學(xué)，降低血小板聚集性，抗氧化，抗炎，改善腎臟的微循環(huán), 恢復(fù)腎臟微循環(huán)毛細(xì)血管壁的彈性及腎臟微循環(huán)結(jié)構(gòu)中的電荷等作用有關(guān),從而達(dá)到對(duì)造影劑腎病治病治本的目的。

綜上，造影劑的應(yīng)用會(huì)對(duì)患者的腎功能造成明顯的損傷，導(dǎo)致SCr、hs-CRP、ICAM1水平升高，CCr下降，應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸可有效保護(hù)腎功能，減少腎損傷，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Protective effect of compound Danshen dripping pills on intervention after percutaneous coronary intervention in patients with contrast agent in renal damage

LIJingfang*,CHANGLiang,JIAYan,YANGRong.*DepartmentofInternalMedicine,ZhengdingCountyPeople'sHospitalofHebeiProvince,Zhengding050080,China

Correspondingauthor:YANGRong,E-mail:2262204306@qq.com

Objective To observe the protective effect of compound Danshen dripping pills on contrast agent kidney damage in patients with percutaneous coronary intervention (PCI) treatment.Methods From June 2013 to June 2014, 168 cases with acute coronary artery syndrome (ACS) were randomly divided into 2 groups, the observation group and the control group (84 cases in each group), in the control group, patients were given conventional treatment, in the observation group, patients

routine treatment plus compound Danshen dripping pills, according to the results of coronary angiography to perform PCI, preoperative and postoperative serum creatinine (Scr), high sensitive C reactive protein (hs-CRP), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) levels were compared, and calculated the creatinine clearance rate (CCR).Results Before intervention, 2 groups of patients’ SCr, CCr, hs-CRP and ICAM-1 levels had no significant difference (P>0.05); after 1 day, 2 groups’ SCr, hs-CRP and ICAM-1 levels were higher than that before surgery, CCr were significantly decreased (P<0.05); 2 days after operation, patients in the control group’s SCr,hs-CRP, ICAM-1 is still higher than the preoperative level, CCr was still lower than that before operation (P<0.05), patients in observation group’s level of serum hs-CRP, ICAM-1 were increased compared to the preoperative stage (P<0.05), SCr, CCr were significantly restored, no statistically significant difference were found (P>0.05); after 7 days, 2 groups’ SCr, CCr, hs-CRP and ICAM-1 levels were restored, and these indices were close to the preoperative baseline level (P>0.05). Compared to the control group, 1 and 2 days after operatin, observation group’s SCR, hs-CRP and ICAM-1 levels were decreased significantly, CCr was significantly increased, the differences were statistically significant (P<0.05,P<0.01), and postoperative 7 days’ difference had no significance (P>0.05).Conclusion PCI operation treated with compound Danshen dripping pills can significantly decrease the serum Scr, hs-CRP and and ICAM-1, and increase CCR, which relieve the impairment of renal function.

Percutaneous coronary intervention;Serum creatinine；Creatinine clearance rate;High sensitive C ceactive protein;Intercellular adhesion molecule 1; Compound Danshen dripping pills

2013年度河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(No.2013013)

050800 河北省正定縣人民醫(yī)院內(nèi)科(李京芳)； 050000 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科(常亮、賈妍、楊蓉)

楊蓉，E-mail:2262204306@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.003

2015-01-31)