美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的Meta分析

張堯，唐其柱，楊振，袁園

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薈萃分析

美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的Meta分析

張堯，唐其柱，楊振，袁園

目的 系統(tǒng)評價美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的臨床療效。方法 檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane 圖書館、EMbase中關于美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的隨機對照試驗，以采用常規(guī)治療者為對照組，以常規(guī)治療加美托洛爾者為試驗組。同時篩檢納入文獻的參考文獻，并對文獻質量進行嚴格評價和資料提取，對符合質量標準的研究使用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果 共納入16篇文獻，共906例患者。試驗組臨床有效率、心率(HR)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)和左心室舒張末期內徑(LVEDD)均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(OR=5.40,95%CI 3.60～8.11，P<0.01;OR=-10.31,95%CI -11.96～-8.66，P<0.01;MD=5.66，95%CI 5.03～6.28，P<0.01;MD=-1.50,95%CI -2.71～-0.29，P<0.05;MD=-4.11,95%CI -4.96～-3.27，P<0.01)。結論 美托洛爾可以通過改善射血能力和交感神經(jīng)活性來改善擴張型心肌病心力衰竭的心臟功能。

美托洛爾;擴張型心肌病; 心力衰竭; 薈萃分析

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)發(fā)病比較隱匿，中青年人比較容易患病，病情會不斷地發(fā)展，極易引起慢性心力衰竭的發(fā)生，預后較差，病死率高。而在慢性心力衰竭中，交感神經(jīng)激活是一種常見的病理生理異常表現(xiàn)。1975年，瑞典的一項研究證實長期使用β-受體阻滯劑對血流動力學和臨床效果上產(chǎn)生益處。隨后臨床對照試驗表明β-受體阻滯劑在慢性心力衰竭的益處，其主要表現(xiàn)在可以減少死亡心肌細胞的數(shù)量，提高其左心室射血分數(shù)(LVEF)，提高運動耐量，降低病死率[1]。盡管這很讓人鼓舞，但是其對于擴張型心臟病所引起的心力衰竭并沒有一個好的論述。本文通過對美托洛爾治療擴張型心肌病引起心力衰竭臨床效果的Meta分析，為美托洛爾的應用前景提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“美托洛爾”“擴張型心肌病”“心力衰竭”檢索1990年—2014年1月中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫。以“metoprolol”“dilated cardiomyopathy”“heart failure”檢索PubMed、Cochrane 圖書館、EMbase。同時通過Google Scholar、Medical、Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關文獻。

1.2 文獻的納入和排除標準 納入美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的隨機對照試驗，所納入的患者必須符合DCM診斷標準且NHYA分級>1級。排除標準為非隨機對照試驗、研究指標不全面、動物實驗。

1.3 干預措施 對照組和試驗組必須予以相同的處理方式包括心力衰竭治療、對癥處理，試驗組在對照組的基礎上予以美托洛爾治療, 治療時間至少為3個月。

1.4 研究指標 主要結局指標為臨床有效率、心率(HR)、LVEF、左室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期容積(LVEDD)。

1.5 資料提取 對所獲得文獻進行初步的篩選，所有數(shù)據(jù)按照預先設計的標準數(shù)據(jù)表格形式進行獨立提取， 從各篇文獻提取的數(shù)據(jù)資料包括: 第一作者、發(fā)表年份、納入研究的一般資料、給藥方案、試驗質量評分、患者隨訪情況、結局指標等。

1.6 質量評價 根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的質量評價方法，使用統(tǒng)一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價。其評價內容主要包括采用隨機的方法、分配隱藏的方法、是否采用盲法、是否具有完整性報告結果、有無選擇性報告結果以及其他的一些偏倚。若完全滿足6條質量評價標準，則該研究存在偏倚的可能性最小為A級；若部分滿足或不清楚其中任何1條或多條質量評價標準，則該研究存在偏倚的可能性中度為B級；若完全不滿足其中任何1條或多條質量評價標準，則該研究存在偏倚的可能性高度為C級。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。用相對危險度(RR) 對二分類資料進行評估，用計算加權均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)95%可信區(qū)間(CI)對單位相同的連續(xù)性變量進行評估，并進行異質性檢驗，當I2>50%表示有異質性，采用隨機效應模型； 當I2≤50%表示無異質性，則采用固定效應模型。以P<0．05為差異有統(tǒng)計學意義。2 結 果

2.1 文獻檢索及納入研究基本特征 初檢出346篇文獻，剔除重復發(fā)表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻，納入46篇，閱讀文題及摘要排除敘述性研究后，納入31篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入16篇隨機對照試驗[2～17]，共906例患者。納入的文獻一般情況和質量評價見表1。

2.2 美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的臨床療效 共有13篇[3～6,8～16]文獻介紹臨床有效性的情況，其中何榕[12]研究證實試驗組和對照組在臨床有效率上有顯著差異(P<0.05)；禹蒙軍[13]研究證實試驗組和對照組在臨床有效率上無顯著差異(P>0.05)，由于缺乏有效數(shù)據(jù)，不予納入此次分析。共納入文獻11篇[3～6,8～11,14～16]，納入文獻包括試驗組357例，對照組336例，各研究間不具有異質性(I2=1%)，故選擇固定效應模型，Meta分析結果表明相對于對照組，美托洛爾組可以改善擴張型心肌病的臨床癥狀，差異具有統(tǒng)計學意義(OR=5.40,95%CI 3.60～8.11，P<0.01)，見圖1。分析漏斗圖發(fā)現(xiàn)兩側對稱，不存在發(fā)表偏倚，見圖2。

表1 納入文獻的基本情況和文獻質量評價

注：結局指標：①臨床有效率；②心率；③LVEF；④LVESD；⑤LVEDD

2.3 美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭心率的影響 共有8篇[2,3,5,6,12,13,15,17]文獻介紹了美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭心率的影響，其中湯素梅等研究[15]中未納入對照組心率的變化趨勢，不予納入本次分析。共納入7篇[2,3,5,6,12,13,17]文獻。本項研究指標包括試驗組150例，對照組147例，各研究間具有異質性(I2=80%)，故選擇隨機效應模型，Meta分析結果表明相對于對照組，試驗組可以改善擴張型心肌病的臨床癥狀，差異具有統(tǒng)計學意義(OR=-10.31,95%CI -11.96～-8.66，P<0.01)，見圖3。分析漏斗圖發(fā)現(xiàn)兩側不對稱，存在發(fā)表偏倚，見圖4。

2.4 美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭LVEF的影響 有12篇文獻[2，4～7,9～14,17]介紹了美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭LVEF的影響，其中何榕研究證實試驗組和對照組LVEF有顯著差異(P<0.05)，由于缺乏有效數(shù)據(jù)，不予納入此次分析。共納入了11篇[2，4～7,9～11,13，14, 17]文獻。Meta分析結果包括試驗組246例，對照組239例，各研究間具有異質性(I2=84%)，故選擇固定效應模型，Meta結果表明相對于對照組，試驗組可以改善擴張型心肌病心力衰竭的LVEF，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=5.66，95%CI 5.03～6.28，P<0.01)，見圖5。分析漏斗圖發(fā)現(xiàn)兩側不對稱，存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖2 2組DCM心力衰竭臨床療效的Meta分析漏斗圖

圖4 2組對DCM心力衰竭心率的影響Meta分析漏斗圖

圖6 2組對DCM心力衰竭LVEF影響的Meta分析漏斗圖

圖8 2組對DCM心力衰竭LVESD影響的Meta分析漏斗圖

圖10 2組對DCM心力衰竭LVEDD影響的Meta分析漏斗圖

2.5 美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭LVESD的影響 共納入了5篇[4,5,10,11,14]文獻，包括試驗組141例，對照組138例，各研究間具有異質性(I2=84%)，故選擇隨機效應模型，Meta分析結果表明相對于對照組，試驗組可以改善擴張型心肌病心力衰竭的LVESD，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-1.50,95%CI -2.71～-0.29，P<0.05)，見圖7。分析漏斗圖發(fā)現(xiàn)兩側不對稱，存在發(fā)表偏倚，見圖8。

2.6 美托洛爾對擴張型心肌病心力衰竭LVEDD的影響 共納入了10篇[2，4～6,9～14]文獻，包括試驗組271例，對照組265例，各研究間不具有異質性(I2=40%)，故選擇固定效應模型，Meta結果表明相對于對照組，試驗組可以改善擴張型心肌病的LVEDD，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-4.11,95%CI -4.96～-3.27，P<0.01)見圖9。分析漏斗圖發(fā)現(xiàn)兩側不對稱，存在發(fā)表偏倚，見圖10。

3 討 論

3.1 納入研究的質量分析和異質性 本次納入研究的16項研究，均采用了隨機方法，Braun等[2]和Clements等[17]采用雙盲，均為A級，余14篇為B級。所有納入研究的患者一般情況(包括年齡、性別等基線資料進行比較，發(fā)現(xiàn)顯示試驗組和對照組基線可比(P>0.05)。對各指標進行研究分析，發(fā)現(xiàn)部分研究間異質性較大，探討其可能來源是由于不同地區(qū)群體內在的差別，給藥劑量以及指標測量的不同所帶來的差別。同時由于納入文獻小樣本的緣故，也極易造成異質性。

3.2 本研究對臨床的意義 心力衰竭是導致DCM患者死亡的主要原因。目前對于DCM所引起心力衰竭的分子機制不是很清楚，但是DCM伴心力衰竭的患者往往表現(xiàn)出腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，因此阻斷交感神經(jīng)是治療DCM所誘導心力衰竭的關鍵。β-受體阻滯劑現(xiàn)在已經(jīng)是治療心力衰竭常用的藥物，在臨床上應用盡量接近或者達到目標量，可以使患者充分獲益[18]。其治療心力衰竭的作用機制是增加心肌的能力，用來合成和修復心臟；提高心臟舒張、收縮和依從性；通過釋放前列腺素和腎素來抑制交感神經(jīng)的作用；保護兒茶酚胺所引起心肌的損害；上調腎上腺素受體來快速恢復兒茶酚胺的功能[19]。

本研究選取使用美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的文獻進行系統(tǒng)分析，通過比較試驗組和對照組治療后的臨床有效率、HR、LVEF、LVESD、LVEDD等5個方面，表明采用美托洛爾后，其臨床有效率、HR、LVEF、LVESD、LVEDD均優(yōu)于對照組(P<0.05)。目前的研究證實美托洛爾對于擴張型心肌病所引起的心力衰竭的有益影響，其可以通過改善LVEF、LVESD、LVEDD來提高心肌的做功能力。曾有研究證實在缺血性和非缺血性心力衰竭中，美托洛爾通過減少兒茶酚胺的釋放量來保護心肌以及通過改善血流動力學來改善休息狀態(tài)下患者的LVEF[20～22]。另一方面，美托洛爾增加了能量的產(chǎn)出/消耗比值，提高能量的利用率[23]。最近的研究證明美托洛爾可以下調DCM患者中Gi蛋白的表達，這種效應可以改善受體效應的耦合，提高左心室的功能。同時有研究證實，長期使用美托洛爾的DCM患者，可以改善亞運動狀態(tài)下運動耐量和降低肺毛細血管楔壓。同時有研究證實臨床要充分監(jiān)測美托洛爾使用劑量，提高復診率可以使患者充分受益。綜上所述，美托洛爾可以通過改善射血能力和交感神經(jīng)活性來改善心臟功能。

目前所納入的研究美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭的隨機對照試驗的質量并不是很高，部分文獻只是單純的介紹使用隨機，沒有介紹采用隨機的方法，影響納入文獻質量評價等級。同時所獲得文獻的數(shù)據(jù)不是很全面，只是單純地介紹關于臨床療效和心功能方面的試驗數(shù)據(jù)，對于美托洛爾治療DCM所引起的心力衰竭的長期生存率和預后并沒有足夠的數(shù)據(jù)支持，雖然我們對文獻進行仔細的審閱和排除，但是試驗設計不同，納入患者年齡或者民族不同都可以引起一些偏倚。這是Meta分析作為一種二次分析無法避免的。因此為了能得到更科學的試驗結果，依然需要大樣本、高質量的隨機對照雙盲試驗。

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Efficacy of metoprolol in congestive heart failure patients with dilated cardiomyopathy: a Meta analysis

ZHANGYao,TANGQizhu,YANGZhen,YUANYuan.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,,HubeiPro-vince,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:TANGQizhu,E-mail:qztang@whu.edu.cn

Objective To systematic evaluate the clinical effect of metoprolol on heart failure of dilated cardiomyopathy.Methods Retrieval of randomized controlled trials of metoprolol in treating dilated cardiomyopathy heart failure on CNKI, Chinese biomedical literature database, VIP database, Wanfang database, PubMed, Cochrane library, EMbase. Conventional treatment were enrolled as control group, routine treatment plus metoprolol as the experimental group. At the same time screening the enrolled references, and strict evaluate quality of literature, then data were extracted, for the research meet quality standards, the meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software.Results 16 studies were included, a total of 906 cases of patients were enrolled. The clinical efficiency, heart rate (HR), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic diameter (LVESD) and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) in the experimental group were better than the control group, the difference was statistically significant (OR=5.40, 95%CI 3.60 to 8.11,P<0.01; OR=-10.31, 95%CI -11.96 to -8.66,P<0.01; MD=5.66, 95%CI 5.03 to 6.28,P<0.01; MD=-1.50, 95%CI -2.71 to -0.29,P<0.05; MD=-4.11, 95%CI -4.96 to -3.27,P<0.01).Conclusion Metoprolol can improve cardiac function in dilated cardiomyopathy heart failure by improving the ejection ability and sympathetic nerve activity.

Metoprolol;Dilated cardiomyopathy; Heart failure; Meta-analysis

430060 武漢大學人民醫(yī)院心血管內科 通信作者: 唐其柱，E-mail:qztang@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.020

2014-11-19)