陶海波，飛勇，李鹍，丁瑩瑩，劉一帆

·新進展·

骨巨細胞瘤的生物行為評價研究進展

陶海波，飛勇，李鹍，丁瑩瑩，劉一帆

骨巨細胞瘤組織學及生物行為較復(fù)雜，侵襲力較強，具有較高的局部復(fù)發(fā)率，甚至發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移如肺轉(zhuǎn)移。因此準確評價其生物行為對其臨床診療尤為重要，影像學、分子生物學及組織細胞學的發(fā)展為骨巨細胞瘤的生物行為提供了全面評價體系。本文對骨巨細胞瘤生物行為評價的研究進展進行綜述。

骨巨細胞瘤;分子生物學;組織細胞化學;綜述

陶海波，飛勇，李鹍，等．骨巨細胞瘤的生物行為評價研究進展［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(36):4517－4520．［www．chinagp．net］

Tao HB，F(xiàn)ei Y，Li K，et al．Research progress on the evaluation of biological behavior of giant cell tumor of bone［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4517－4520．

2013年世界衛(wèi)生組織對骨腫瘤進行重新分類時，將骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone，GCTB)分為普通GCTB和惡性GCTB［1］。前者為良性GCTB，其組織學及生物行為均較復(fù)雜，侵襲力較強，臨床表現(xiàn)為明顯的溶骨性骨質(zhì)破壞，具有較高的局部復(fù)發(fā)率，甚至發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移如肺轉(zhuǎn)移。目前，對于GCTB不斷有影像學、分子生物學及組織細胞學研究成果出現(xiàn)，不僅為判斷GCTB生物行為提供新的參考指標，還為其治療提供新的途徑。本文就近年來GCTB生物行為評價的相關(guān)研究的現(xiàn)狀進行系統(tǒng)性綜述。

1影像學分級與GCTB生物行為

1940年Jaffe等［2］根據(jù)骨巨細胞的基質(zhì)細胞異形性，將其分為Ⅰ～Ⅲ級，但在隨后的臨床、影像學和病理對比分析中發(fā)現(xiàn)，骨巨細胞的細胞學形態(tài)與其生物行為不一致，許多病理表現(xiàn)為Ⅰ級的GCTB也會發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。因此在20世紀80年代以后將GCTB在組織學上分為非侵襲性GCTB和侵襲性GCTB，Enneking腫瘤分期系統(tǒng)［3］和Campanacci等［4］的X線分級均對預(yù)測GCTB侵襲性有一定價值。影像學表現(xiàn)骨包殼是否完整、有無骨外軟組織腫塊是評價GCTB生物行為的關(guān)鍵［5］。眾所周知，X線成像具有分辨率低、病灶重疊及受評價者主觀因素影響等特點，因此病灶觀察有限，也致使Campanacci等［4］的X線分級對GCTB的評價有局限性。隨著CT及磁共振成像(MRI)技術(shù)日新月異的發(fā)展，CT具有更好的密度分辨率和避免前后重疊的優(yōu)點;MRI具有任意層面掃描和良好的軟組織分辨率的特點，不僅可以更好地顯示腫瘤內(nèi)部特征及腫瘤和周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，而且還可進一步揭示病變的血流動力學特征、細胞代謝情況，從而使其有助于評價腫瘤內(nèi)血管及微循環(huán)灌注情況和腫瘤細胞活性。丁曉毅［6］提出，GCTB簡單CT及MRI影像學表現(xiàn)，較X線更能精確呈現(xiàn)病灶的骨皮質(zhì)破壞、軟組織腫塊，MRI還能更清楚顯示病灶周圍水腫狀況，更能準確地對GCTB生物行為進行評價，但對手術(shù)方法的選擇及術(shù)后復(fù)發(fā)率的預(yù)測作用有限。由于目前手術(shù)仍是治療GCTB的主要方式，研究表明，囊內(nèi)刮除術(shù)可最大限度保留宿主骨組織，術(shù)后肢體功能較好，但存在刮除不徹底、復(fù)發(fā)風險較高的可能，邊緣切除雖可降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，但需要犧牲腫瘤鄰近關(guān)節(jié)［7］。術(shù)式的選擇依賴影像學分級標準、是否發(fā)生病理性骨折、骨皮質(zhì)破壞程度、軟組織侵襲程度、腫瘤體積以及關(guān)節(jié)軟骨下骨破壞程度等。由此可見，確定GCTB的治療方案需要精確的影像學對病變進行術(shù)前評估?；贑T三維重建技術(shù)的數(shù)字化三維觀察測量評估系統(tǒng)綜合以上多種因素創(chuàng)建了HC GCTB評分系統(tǒng)［8］。HC GCTB評分系統(tǒng)包括對腫瘤與關(guān)節(jié)面距離的估算與評分，GCTB分值越高，復(fù)發(fā)的可能性越大，因為HC GCTB評分系統(tǒng)包括了對腫瘤體積的評估，而腫瘤體積正是選擇重建方案的重要因素。動態(tài)增強磁共振成像(DCE－MRI)的發(fā)展也為GCTB的生物行為評價提供一定基礎(chǔ)，文獻報道，復(fù)發(fā)組中時間信號曲線為速升－速降型，良性組中為速升－下降型，復(fù)發(fā)組較良性組廓清快［9］。因此，充分應(yīng)用影像學技術(shù)的發(fā)展，建立精確影像學分級評價GCTB的生物行為是非常必要的。

2腫瘤增殖活性與GCTB生物行為

目前，腫瘤增殖活性研究是腫瘤細胞動力學研究領(lǐng)域的熱點，判斷腫瘤增殖活性的重要標準是檢測增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)以及Ki－67的表達水平。PCNA可有效反映腫瘤細胞的代謝及腫瘤細胞DNA、RNA的合成情況，其過度表達可以反映腫瘤細胞的分化、浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后等多個生物過程［10］。研究表明，PCNA可以準確反映腫瘤增殖活性，其表達水平越高，腫瘤增殖活性越強，相應(yīng)的GCTB的侵襲性愈高，是判斷GCTB生物行為的重要指標之一［11］。Ki－67是一種核蛋白，與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)，是增殖性細胞核的標志物，也是檢測腫瘤增殖活性的金標準之一，在病理報告中，Ki－67表達水平的高低與腫瘤分化程度、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。Ki－67表達水平?jīng)Q定著腫瘤增殖活性，能最快最準確地確定惡性腫瘤的增殖率。Ki－67表達水平越高，表明腫瘤細胞生長越迅速，腫瘤的惡性程度就越高。文獻報道，GCTB的復(fù)發(fā)與Ki－67表達水平陽性表達的細胞數(shù)有關(guān)，Ki－67表達水平在GCTB中隨著生物行為級別的增加而增高［12］。張佩佩等［13］研究表明，MRI分級與Ki－67表達水平有相關(guān)性，可作為GCTB的分級參考標準。細胞凋亡作為與細胞增殖相對應(yīng)的細胞活動形式，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療及預(yù)后中均起著重要作用。目前國內(nèi)外對于GCTB凋亡相關(guān)基因研究較多的是p53基因。p53基因是抑癌基因，主要有野生型及突變型兩種類型。野生型p53基因編碼的p53(野生型)可參與DNA的修復(fù)、調(diào)控細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡等細胞周期過程，而在腫瘤的發(fā)生過程中p53基因容易發(fā)生突變，其因編碼的p53(突變型)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起促進作用。文獻報道，p53與GCTB的組織學分級、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有關(guān)，p53表達水平高者，腫瘤的侵襲性大、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性高［11］。目前，國內(nèi)外關(guān)于PCNA、Ki－67、p53與影像學間的相關(guān)性及用于評價GCTB生物行為的文獻較少。

3血管生成調(diào)節(jié)因子、微血管密度與GCTB生物行為

近年來腫瘤新生血管成為研究熱點，GCTB中含有豐富的新生血管，有學者通過電鏡觀察GCTB時發(fā)現(xiàn)腫瘤周邊有豐富的新生毛細血管芽，而腫瘤中心血管則粗大、有盲端或為無血管區(qū)，進一步行組織學檢查發(fā)現(xiàn)，周邊富含新生血管的組織病理惡性程度較中心區(qū)域高［14］。說明血管新生與GCTB的侵襲程度相關(guān)，更能反映其生物行為。而腫瘤血管的生長是由多種促血管生成因子及抗血管生成因子調(diào)節(jié)的，通過研究各種因子在GCTB中的表達及與各項臨床、病理指標的聯(lián)系，便可以為GCTB的研究提供新的思路。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與腫瘤組織中血管密切相關(guān)，可促進血管內(nèi)皮細胞增殖，并且增加微血管的通透性，促進纖維蛋白沉積和血漿蛋白外滲，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞合成大量蛋白水解酶，這一系列過程有利于內(nèi)皮細胞的遷移和新生血管的生成。文獻報道，VEGF的表達水平能反映GCTB新生血管狀況，與GCTB的生物行為密切相關(guān)［15］。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅離子依賴性的水解細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶家族。研究表明，MMPs是重要的血管生成調(diào)節(jié)因子，可以降解毛細血管內(nèi)皮下基底膜和細胞外基質(zhì)，使頂細胞向周圍遷移并增殖，最終形成新生血管和基底膜，MMP－2、MMP－9、MMP－14均能直接調(diào)節(jié)血管新生，其中MMP－9促進血管新生作用最強［16］。有學者研究表明，GCTB的MMP－9促進腫瘤新生血管的形成，影響腫瘤的預(yù)后［17］。文獻報道，MMP－9不僅有降解腫瘤細胞外基質(zhì)促進血管新生的作用，還可以激活VEGF和其他血管形成因子途徑促進腫瘤血管新生［18］。同時，腫瘤組織早期產(chǎn)生的VEGF還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生MMPs［19］，這表明在GCTB新生血管過程中MMPs和VEGF具有協(xié)同作用。CD147是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，通過細胞－細胞及細胞－間質(zhì)黏附作用參與機體多種生理過程，除誘導(dǎo)成纖維細胞產(chǎn)生MMPs外，腫瘤細胞還能將CD147以旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)MMPs的產(chǎn)生。提示腫瘤細胞產(chǎn)生的CD147通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的MMPs誘導(dǎo)腫瘤血管新生，并降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白來調(diào)節(jié)腫瘤細胞的各種生物行為如侵襲和轉(zhuǎn)移等［20］。文獻報道，GCTB中的CD147和MMPs表達水平與腫瘤分級和預(yù)后相關(guān)，提示，CD147和MMPs也可以作為評估GCTB預(yù)后的重要參考指標［21］。微血管密度被公認為是反映腫瘤組織內(nèi)部微循環(huán)狀態(tài)的重要指標，在對肺癌、腎癌、膀胱癌、胃癌等的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管新生和微血管密度與腫瘤的進展和預(yù)后有著密切的關(guān)系［22－23］。文獻報道，VEGF的表達水平及微血管密度和GCTB的膨脹程度、腫瘤的軟組織腫塊形成有關(guān)［24］。隨著磁共振灌注的發(fā)展與應(yīng)用，文獻報道，腫瘤灌注率和腫瘤微血管密度有關(guān)，GCTB的血管化程度高低和腫瘤的生長有關(guān)［6］，從而說明影像學可以反映腫瘤的血管化程度;GCTB中有豐富的血管，亦有研究證實，GCTB的微血管密度與腫瘤的生物行為和預(yù)后有相關(guān)性，復(fù)發(fā)組的GCTB微血管密度高于未復(fù)發(fā)組，提示GCTB的瘤組織內(nèi)豐富的新生血管與其術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)［25］。因此，VEGF、微血管密度與影像學相結(jié)合可成為預(yù)測GCTB生物行為的方法，為治療提供一定的參考價值。

4組織細胞學與GCTB生物行為

GCTB主要由3種細胞組成:單核基質(zhì)細胞、多核巨細胞和單核細胞。單核基質(zhì)細胞是GCTB的腫瘤細胞;多核巨細胞是GCTB的特征性細胞成分，其形成機制、表型和功能特性上均與破骨細胞非常類似。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞單核基質(zhì)細胞通過核因子(NF)－кB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、NF－кB受體活化因子/NF－кB受體活化因子配體/骨保護素(RANK－RANKL－OPG)軸等來影響多核巨細胞的破骨活動，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收破壞［26－27］。NF－кB是真核細胞中參與機體免疫、炎性反應(yīng)、細胞分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄過程的一組轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，NF－кB轉(zhuǎn)錄途徑的激活和溶骨性骨質(zhì)破壞有關(guān)［28］。NF－кB的表達水平增高使破骨樣巨細胞的生成與活化增加，導(dǎo)致GCTB的骨質(zhì)破壞活動更為顯著。RANKL是腫瘤壞死因子受體配體超家族成員，GCTB單核基質(zhì)細胞表達RANKL與外周血及骨髓中的破骨細胞前體細胞表面的RANK相結(jié)合后，誘導(dǎo)其分化形成多核巨細胞。骨保護素(OPG)是由成骨細胞分化過程中產(chǎn)生的破骨細胞抑制因子，是RANKL的非功能性受體，通過競爭性抑制RANKL，可以阻止RANKL結(jié)合破骨細胞前體細胞表面的RANK，從而抑制前體破骨細胞的存活、分化與融合，抑制成熟破骨細胞的功能并誘導(dǎo)其凋亡［29］。成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞在生理狀態(tài)下表達一定量的RANKL，促進破骨細胞的分化和骨吸收，同時又分泌相應(yīng)數(shù)量的OPG，防止骨過度吸收，因此RANKL /OPG的比例協(xié)調(diào)是維持局部骨形成和骨吸收平衡的關(guān)鍵。研究表明，絕大多數(shù)GCTB表達RANKL，然而OPG的表達較少，提示RANKL的表達水平上調(diào)、OPG的表達水平下調(diào)和GCTB的骨質(zhì)破壞程度相關(guān)，GCTB的NF－кB、RANKL表達水平增高與MRI表現(xiàn)的骨質(zhì)破壞、軟組織腫塊相關(guān)［30］。由于GCTB的骨質(zhì)破壞是由破骨細胞樣多核巨細胞來介導(dǎo)，雙膦酸鹽抑制破骨細胞樣多核巨細胞的骨破壞作用，具有減緩骨質(zhì)進一步進展破壞或復(fù)發(fā)的作用。文獻報道，術(shù)后使用雙膦酸鹽類藥物者較不使用該藥物者復(fù)發(fā)率顯著降低［31］。在GCTB中梭形基質(zhì)細胞可通過表達RANKL誘導(dǎo)單核細胞融合成多核巨細胞，使用RANKL抑制劑單克隆抗體狄迪諾塞麥(denosumab)對GCTB治療，目前收到顯著療效［30，32］。

5展望

目前，對GCTB生物行為已進行大量的組織細胞學以及分子生物學的研究，并且已在臨床治療方面有所進展。隨著磁共振功能成像在骨腫瘤中的應(yīng)用進展，相信隨著分子生物學的不斷發(fā)展，基礎(chǔ)和臨床研究的深入，磁共振功能成像與組織細胞學、分子生物學相結(jié)合，可為GCTB生物行為提供有利的證據(jù)，也為其治療方式的選擇提供新的線索。

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檢索策略:

文獻檢索主要基于中文的CNKI和英文的PubMed。

CNKI檢索詞及結(jié)果:主要應(yīng)用中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫。檢索詞及結(jié)果如下:題名=骨巨細胞瘤AND(關(guān)鍵詞=生物學OR關(guān)鍵詞=預(yù)后OR關(guān)鍵詞=復(fù)發(fā)OR關(guān)鍵詞=MRIOR關(guān)鍵詞=CT)，178條。題名=骨巨細胞瘤AND(題名=生物學OR題名=預(yù)后OR題名=復(fù)發(fā)OR題名=MRIOR題名=CT)，169條。

PubMed檢索詞及結(jié)果:(giant cell tumor of bone［Title］)AND(CT OR MRI OR biological behavior OR prognosis OR recurrence)，234條。(giant cell tumor of bone［Title］) AND(CT［Title］OR MRI［Title］OR biological behavior［Title］OR prognosis［Title］OR recurrence［Title］)，27條。

納入原則:選取國內(nèi)外近幾年最新的文獻，最終入選32條。

Research Progress on the Evaluation of Biological Behavior of Giant Cell Tumor of Bone

TAO Hai－bo，F(xiàn)EIYong，LIKun，et al．Department of Radiology，the Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University(Yunnan Cancer Hospital＆Institute)，Kunming 650118，China

The histology and biological behavior of giant cell tumor of bone(GCTB)is characterized by inherent complexity，strong aggressivity，high local recurrence rate and even the possibility of distant metastasis such as pulmonary metastasis．Therefore，it isofgreat importance to provide precise evaluation of the biologicalbehavior for the clinical diagnosisand treatment．The progresses in imaging，molecular biology and histocytology enable to provide a comprehensive evaluation system for the biological behavior of GCTB．The research progress in the evaluation of biological behavior of GCTB were reviewed in this paper．

Giant cell tumor of bone;Molecular biology;Histocytochemistry;Review

R 730．262．3

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．025

2015－08－11;

修回日期:2015－11－12)

(本文編輯:陳素芳)

650118云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(云南省腫瘤醫(yī)院)放射科

李鹍，650118云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(云南省腫瘤醫(yī)院)放射科;E－mail:ynimaging@126．com