王昌燕，裴懷騰，余曉娟

(西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科，陜西 西安710077)

不同劑量PS治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究

王昌燕，裴懷騰，余曉娟

(西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科，陜西 西安710077)

目的 比較不同劑量牛肺表面活性物質(zhì)(PS)治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的療效。方法 選擇2009年1月至2014年9月西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科收治的44例NRDS患兒，隨機(jī)分為3組，均予國(guó)產(chǎn)牛肺表面活性物質(zhì)治療，首劑大劑量組100mg/kg為15例，中劑量組70mg/kg為14例，小劑量組40mg/kg為15例。比較3組的動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、肺泡動(dòng)脈氧分壓差[P(A-a)O2]、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(OI)、用藥后通氣時(shí)間、總用氧時(shí)間、肺部X線(xiàn)改變及常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率等。結(jié)果 3組患兒治療前一般情況無(wú)差異，應(yīng)用PS治療1h后，PaO2、P(A-a)O2較使用前明顯好轉(zhuǎn)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為5.752、7.184，均P<0.05)；用藥6h后，各組血?dú)夥治鲋笜?biāo)均出現(xiàn)顯著改變，大劑量組PaCO2和OI均低于中、小劑量組(F值分別為6.215、8.341，均P<0.05)；用藥12h及24h后X線(xiàn)評(píng)分，大劑量組亦明顯優(yōu)于中、小劑量組(F值分別為8.233、6.865，均P<0.05)。應(yīng)用PS次數(shù)、氧療時(shí)間、通氣時(shí)間、住院時(shí)間、治愈率3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.325；F值分別為8.295、4.598、7.155；χ2=5.126，均P<0.05)。各組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 用PS治療NRDS時(shí)，盡可能滿(mǎn)足首劑≥70mg/kg是安全有效的。

肺表面活性劑；新生兒呼吸窘迫綜合征；新生兒；劑量

肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)是治療新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的重要手段之一，但使用PS劑量在臨床應(yīng)用中并非完全一致。目前關(guān)于PS劑量與療效的相關(guān)研究及報(bào)道可查閱文獻(xiàn)甚少，本研究旨在探討不同PS劑量在NRDS治療中療效是否存在差異，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2009年1月至2014年9月西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科收治的NRDS患兒44例。NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照有關(guān)文獻(xiàn)[1-2]，入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡33～40周，入院時(shí)間為出生12h之內(nèi)，排除中/重度窒息、重癥濕肺、胎糞吸入綜合征、宮內(nèi)感染、急性肺損傷、先天性心臟病、先天性肺發(fā)育異常、畸形以及其它各種原因引起的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病。按隨機(jī)數(shù)字法將研究對(duì)象隨機(jī)分為大劑量組15例、中劑量組14例與小劑量組15例。本研究均征得患兒家屬知情與同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 肺表面活性物質(zhì)制劑與用法

PS制劑選用國(guó)產(chǎn)牛肺表面活性物質(zhì)(每支70mg)。給藥途徑及方法：3組患兒均于診斷NRDS后1h內(nèi)用藥，按照藥品說(shuō)明充分復(fù)溫溶解后經(jīng)氣管插管以混懸液形式氣管內(nèi)給藥，根據(jù)說(shuō)明書(shū)首劑應(yīng)用劑量范圍分為：大劑量組100mg/kg、中劑量組70mg/kg、小劑量組40mg/kg，給藥后復(fù)蘇氣囊正壓通氣5min，使藥物在肺內(nèi)均勻分布，并給予適宜模式的呼吸機(jī)輔助通氣。如呼吸窘迫癥狀無(wú)明顯緩解或持續(xù)加重，則間隔6～12h后按PS首次劑量酌情使用第2劑、第3劑，最多應(yīng)用3次，72h后不再給藥。用藥后6h內(nèi)不吸痰，除非有明顯呼吸道阻塞癥狀者。

1.2.2 觀察指標(biāo)

各組患兒均于治療前及給藥后1h、6h、12h，24h測(cè)定動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，包括：酸堿度，碳酸氫根，動(dòng)脈血氧分壓[arterial oxygen pressure，PaO2(mmHg)]，動(dòng)脈血二氧化碳分壓[arterial carbon dioxide pressure，PaCO2(mmHg)]，肺泡動(dòng)脈血氧分壓差[alveolar-arterial oxygen pressure difference，P(A-a)O2(mmHg)]。記錄呼吸機(jī)參數(shù)，計(jì)算氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)，OI計(jì)算公式為：吸入氧分?jǐn)?shù)(inspired oxygen fraction，F(xiàn)iO2)×平均氣道壓(mean airway pressure，MAP)(cmH2O)×100/PaO2(mmHg)；用藥后12h、24h床邊胸部X線(xiàn)(X-ray)片評(píng)分了解肺部情況，X-ray評(píng)分由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師根據(jù)NRDS之X-ray胸片標(biāo)準(zhǔn)[1-2]進(jìn)行分級(jí)后計(jì)算，NRDSⅠ級(jí)為1分、Ⅱ級(jí)為2分、Ⅲ級(jí)為3分、Ⅳ級(jí)為4分、無(wú)NRDS為0分。同時(shí)觀察各組患兒用藥后不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間共收治NRDS有60例，其中符合研究標(biāo)準(zhǔn)納入44例，大劑量組和小劑量組各15例，中劑量組14例。3組患兒的胎齡、體重、病情等一般狀況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組患兒臨床資料比較

2.2 治療前后各指標(biāo)變化情況

治療前不同劑量組患兒的各血?dú)庵笜?biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同劑量組用藥前各血?dú)庵笜?biāo)的比較

第1次應(yīng)用PS治療后1h，各組的PaO2較治療前均有不同程度升高(均P<0.05)，[P(A-a)O2]較治療前均明顯降低(均P<0.05)，且兩指標(biāo)3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；與治療前相比，各組PaCO2均無(wú)明顯變化(均P>0.05)，且3組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OI較用藥前均有所降低(均P<0.05)，但3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3、表4。

因考慮到頻繁X-ray檢查增加X(jué)線(xiàn)暴露，且應(yīng)用PS后延緩病情進(jìn)展，故12h之內(nèi)不予復(fù)查胸片，除非懷疑出現(xiàn)氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表3 用藥前與用藥后1h各指標(biāo)比較

表4 用藥后1h各指標(biāo)比較

與用藥前比較，治療后6h各組血?dú)夥治龈黜?xiàng)指標(biāo)均得到顯著改善，PaO2進(jìn)一步上升，PaCO2、P(A-a)O2、OI進(jìn)一步降低(均P<0.05)，且各指標(biāo)3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表5、表6。

表5 用藥前與用藥后6h各指標(biāo)比較

表6 用藥后6h各指標(biāo)比較

與用藥前比較，用藥后12h各組PaO2、PaCO2、P(A-a)O2、OI仍改善顯著(均P<0.05)，并且除PaCO2外各組之間存在顯著性差異(均P<0.05)。與用藥前比較，各劑量組X-ray評(píng)分明顯降低(均P<0.05)，且用藥后3組間差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表7、表8。

表7 用藥前與用藥后12h各指標(biāo)比較

(續(xù)上表)

項(xiàng)目 小劑量組 PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)P(A-a)O2(mmHg)OIX-ray治療前51.4±4.952.8±2.5315.4±45.111.7±2.02.1±0.6用藥12h69.4±3.541.3±3.7187.2±24.87.2±2.31.8±0.5t3.0212.4563.0892.7262.975P0.0250.0.300.0250.0290.028

表8 用藥后12h各指標(biāo)比較

用藥后24h，3組血?dú)夥治龈髦笜?biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。因各組患兒病情均趨穩(wěn)定，臨床癥狀體征逐漸減輕，故未再與治療前進(jìn)行血?dú)夥治龈黜?xiàng)指標(biāo)比較。3組間X-ray評(píng)分差異顯著(P<0.05)，因大、中劑量組X-ray評(píng)分明顯優(yōu)于小劑量組，故僅對(duì)小劑量組X-ray評(píng)分進(jìn)行治療前后比較，結(jié)果顯示治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表9。

表9 用藥后24h各指標(biāo)比較

注：a與同組用藥前比較(t=2.578，P=0.018<0.05)。

2.3 治療效果比較

3組間比較發(fā)現(xiàn)，大劑量組通氣時(shí)間、應(yīng)用PS次數(shù)、氧療時(shí)間、住院時(shí)間、治愈率均優(yōu)于中、小劑量組(均P<0.05)；3組患兒肺炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組患兒均無(wú)氣漏發(fā)生，見(jiàn)表10。

表10 各組患兒治療效果比較

2.4 藥物不良反應(yīng)

對(duì)各組患兒均未觀察到過(guò)敏反應(yīng)，僅有1例出現(xiàn)短暫性血氧和心率下降，無(wú)呼吸暫停，給予暫停操作并復(fù)蘇氣囊正壓通氣后緩解。用藥3天后血液生化檢查，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能受損者。

3 討論

3.1 臨床肺表面活性物質(zhì)用量分析

NRDS是由于出生時(shí)或出生后短期內(nèi)肺泡功能不成熟導(dǎo)致PS缺乏及肺結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟所致的疾病，主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒。近年來(lái)隨著社會(huì)因素剖宮產(chǎn)率的上升，晚期早產(chǎn)兒及足月兒NRDS發(fā)病率亦逐年增加。PS替代治療作為對(duì)NRDS重要的治療手段，可有效降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性，改善肺部通氣換氣功能，其已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)于臨床有適應(yīng)癥者越早期應(yīng)用效果越顯著。有研究發(fā)現(xiàn)大部分患兒早期癥狀不明顯，但進(jìn)展較快，且病情較重，常由于考慮患者經(jīng)濟(jì)因素、病情評(píng)估不準(zhǔn)確、診斷延遲等多種因素，存在PS用量不足的情況[3-6]，因此，選擇合適的劑量成為國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的熱點(diǎn)，且可查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)較少。

3.2 早期大劑量肺表面活性物質(zhì)改善肺通氣換氣的效果分析

本資料采用國(guó)產(chǎn)牛PS，其說(shuō)明書(shū)應(yīng)用劑量范圍為40～100mg/kg，臨床由于患者經(jīng)濟(jì)等多方面因素影響，常用劑量為40～70mg/kg。有研究表明首劑40mg/kg的PS用量已無(wú)法滿(mǎn)足大多數(shù)NRDS的需要，且總費(fèi)用及肺炎發(fā)生率均較高，主要原因可能與應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)間較長(zhǎng)、多次插管給藥有關(guān)[7-9]。本研究結(jié)果顯示：3組患兒在用藥治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)及X-ray評(píng)分均得到顯著改善，且大劑量組患兒明顯優(yōu)于中、小劑量組，提示PS在肺通氣和換氣兩方面均有較好作用，且早期大劑量能夠更好改善換氣與氧合。用藥后治療6～12h各組間血?dú)庵笜?biāo)差異明顯，用藥治療12h后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與應(yīng)用呼吸機(jī)及中、小劑量組重復(fù)用藥有關(guān)，但用藥治療24h肺部X-ray評(píng)分大劑量組仍顯著低于中、小劑量組，說(shuō)明早期大劑量PS可以有效促使患兒肺膨脹并改善肺順應(yīng)性。研究中對(duì)大劑量組患兒多數(shù)采用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓(nose continuous positive airway pressure，NCPAP)模式輔助呼吸，中、小劑量組多采用同步間歇指令通氣(shychronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，可能與大劑量組患兒肺功能很快得到改善，僅需要較低的呼吸參數(shù)有關(guān)，這一點(diǎn)從用藥后OI的顯著變化及X-ray評(píng)分亦得到體現(xiàn)。大劑量組無(wú)論是重復(fù)用藥次數(shù)還是輔助通氣時(shí)間都明顯低于中、小劑量組，提示在治療NRDS過(guò)程中，盡量滿(mǎn)足大于70mg/kg劑量，以減少因劑量不足引起的重復(fù)氣管插管給藥及縮短輔助通氣時(shí)間，減少肺部感染及肺損傷的發(fā)生率。3組肺炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與早期給予積極的預(yù)防感染治療有關(guān)。用藥后對(duì)各組患兒嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臨床癥狀、體征及經(jīng)皮氧飽和度、血?dú)夥治?，及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，無(wú)發(fā)生漏氣病例。研究中僅有1例出現(xiàn)短暫性血氧和心率下降，無(wú)呼吸暫停，但都能很快緩解，可能與給藥速度及方式有關(guān)。說(shuō)明早期大劑量PS治療NRDS是安全有效的[10]。雖然大劑量組在早期費(fèi)用較高，但由于應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)間較短，較少重復(fù)給藥，且住院時(shí)間相對(duì)縮短，故并不增加總費(fèi)用，卻能在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下明顯提高治愈率，說(shuō)明早期足量PS聯(lián)合適宜的呼吸機(jī)模式治療NRDS收益更明顯。因此臨床上應(yīng)提高對(duì)PS及NRDS的認(rèn)識(shí)，可以嘗試加大PS劑量做進(jìn)一步的臨床研究，力求摸索出臨床最適宜、最經(jīng)濟(jì)的PS用量。

3.3 不足之處

本研究中患兒胎齡及出生體重個(gè)體差異較大，未能進(jìn)行分層分析可能會(huì)忽略一些可能的影響因素，且由于樣本量有限，研究結(jié)果尚需更多大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(rando￣mized controlled trials，RCT)進(jìn)一步探討。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：史曉薇]

Different doses of pulmonary surfactant in treatment of neonatal respiratory distress syndrome

WANG Chang-yan, PEI Huai-teng, YU Xiao-juan

(Xi’anXDGroupHospital,ShaanxiXi’an710077,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of different doses of bovine pulmonary surfactant (PS) in treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods A total of 44 infants with NRDS admitted in Xi’an XD Group Hospital during the period of January 2009 to September 2014 were randomly divided into three different groups and treated with domestic bovine pulmonary surfactant (Calsurf). High dose group (15 cases) was given 100mg/kg for the first dose, middle dose group (14 cases) was given 70mg/kg, and low dose group (15 cases) was given 40mg/kg. Comparison was made among three groups in arterial oxygen pressure (PaO2), alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)O2], arterial carbon dioxide pressure (PaCO2), oxygenation index (OI), ventilation time after mechanical, oxygen therapy time, lung X-ray as well as common complications. Results There was no difference in demographic characteristics among three groups before treatment. One hour after medication, PaO2and P(A-a)O2were improved obviously, and the comparison among groups had a statistical significance(Fvalue was 5.752 and 7.184, respectively, bothP<0.05). Significant changes were observed in arterial blood gas analysis after 6h, and PaCO2and OI in high dose group were lower than those in middle dose group and small dose group (Fvalue was 6.215 and 8.341, respectively, bothP<0.05). Lung X-ray score in high dose group was superior to that in other two groups 12h and 24h after treatment (Fvalue was 8.233 and 6.865, respectively, bothP<0.05). The differences among three groups in PS frequency, duration of oxygen treatment, mechanical ventilation time, hospital stay and the cure rate were statistically significant (χ2=7.325;Fvalue was 8.295, 4.598 and 7.155, respectively,χ2=5.126, allP<0.05). No serious adverse reaction was found. Conclusion The first dose of PS equal to or greater than 70mg/kg in treating NRDS is most safe and effective.

pulmonary surfactant (PS)；neonatal respiratory distress syndrome (NRDS)；newborn；dose

2014-12-02

王昌燕(1976-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事新生兒呼吸系統(tǒng)疾病及營(yíng)養(yǎng)管理的研究。

裴懷騰，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.032

R722

A

1673-5293(2015)02-0264-05