西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 （西安710061） 陳 瑾 王曉寧

近年來(lái)陸續(xù)有反應(yīng)停聯(lián)合不同的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的報(bào)道，本文就反應(yīng)停聯(lián)合VCMP、VAD以及干擾素等方案治療MM的療效以及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期指導(dǎo)今后的治療。

資料與方法

1 一般資料 43例MM患者均為西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的，按照張之南主編的《血液病的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》確診為MM的患者。將MM患者分為初診以及復(fù)發(fā)／難治的MM兩組。初診MM組患者32例，男性24例，女性8例，年齡38～80歲；IgG型15例、IgA型6例、輕鏈型5例（Lambda型4例、Kappa型1例）、無(wú)分泌型6例；（Durie－Salmon分期）Ⅰ期7例、Ⅱ期10例、Ⅲ期15例；腎功能正常27例，合并腎功能不全5例。復(fù)發(fā)或難治MM組患者11例，男性9例，女性2例，年齡36～67歲；IgG型4例、IgA型3例、輕鏈型3例（Lambda型3例）、無(wú)分泌型1例；Ⅰ期1例、Ⅱ期5例、Ⅲ期5例；腎功能正常6例，合并腎功能不全5例。對(duì)于隨訪結(jié)束之前死亡或是失訪的患者均排除在該試驗(yàn)之外。

2 治療方法 初診的MM患者確診后開(kāi)始應(yīng)用VCMP方案（長(zhǎng)春地辛4mg／d d1，環(huán)磷酰胺0.4g，d2、4、6、8、10，馬法蘭2mg／d d1～10，強(qiáng)的松1mg／kg d1～10；合并腎功能不全者，應(yīng)用米托蒽醌2mg d1、3、5、7、9替代馬法蘭）化療，在VCMP化療的基礎(chǔ)上使用反應(yīng)停，復(fù)發(fā)、難治的MM患者在VAD方案（長(zhǎng)春地辛1mg／d d1～4，阿霉素10mg／d d1～4，地塞米松10～20mg／d d1～4，9～12，17～20）化療的基礎(chǔ)上開(kāi)始使用反應(yīng)停，均為口服，37.21%的患者初始劑量為100mg／d，32.56%的患者初始劑量為50mg／d；無(wú)明顯不良反應(yīng)劑量逐漸增加，55.81%的患者使用反應(yīng)停的最大可耐受劑量為200mg／d；出現(xiàn)不良反應(yīng)后部分患者減量維持，60.47%的患者使用200mg／d作為維持劑量，反應(yīng)停使用的療程3～46月，其中23例（53.49%）使用反應(yīng)停大于20個(gè)月。25例患者在化療聯(lián)合反應(yīng)停的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合使用了不同劑量的干擾素。

3 觀察指標(biāo) 觀察治療前后血 M蛋白含量、骨髓漿細(xì)胞比例、Hb濃度、腎功能、常規(guī)頭顱、胸部、骨盆X線片等改變；觀察反應(yīng)停的不良反應(yīng)，包括嗜睡、便秘、皮疹、周圍神經(jīng)病變、深靜脈血栓形成等。

4 療效判定 MM療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用1998年歐洲血液和骨髓移植小組制定的標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，預(yù)測(cè)反應(yīng)停療效因素的分析使用Logistic回歸分析。

結(jié) 果

1 臨床療效 43例患者治療后總有效率為69.77%，其中32例初診MM完全緩解（CR）11例、部分緩解（PR）7例、進(jìn)步（MR）3例、無(wú)效（NR）11例，有效率為65.63%；11例復(fù)發(fā)、難治 MM，CR4例、PR3例、MR2例、NR2例，有效率為81.82%。

2 各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化 兩組患者治療后血紅蛋白上升，漿細(xì)胞比例及M蛋白含量降低，與治療前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.10），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化（ˉx±s）

3 合并腎功能不全的患者治療前后腎功變化情況 10例合并腎功能不全的MM患者除1例治療后BUN及CREA未降低，但尿中M蛋白消失外，其余患者治療后腎功（BUN、Cr）均好轉(zhuǎn)，尿中 M 蛋白減少，見(jiàn)表2。

表2 10例有腎功能改變的MM患者治療前后腎功情況

4 不同分型患者治療前后療效對(duì)比 IgG、IgA、輕鏈型及無(wú)分泌型患者治療后有效率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同分型的MM治療后有效率對(duì)比

5 不同分期（Durie－Salmon分期系統(tǒng)）患者治療前后療效對(duì)比 不同分期（Durie－Salmon分期系統(tǒng)）的MM患者治療后有效率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 不同分期（Durie－Salmon分期系統(tǒng)）的MM療效對(duì)比

6 不同分期（ISS分期系統(tǒng)）患者治療前后療效對(duì)比 Ⅰ期與Ⅲ期 （P＝0.011）、Ⅱ期與Ⅲ期 （P＝0.025）之間有效率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Ⅰ期與Ⅱ期之間有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 不同分期（ISS分期系統(tǒng)）的MM療效對(duì)比

7 反應(yīng)停聯(lián)合干擾素治療療效情況 反應(yīng)停聯(lián)合不同劑量的干擾素與未用干擾素者治療后總有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.10），見(jiàn)表6。反應(yīng)停聯(lián)合干擾素后患者平臺(tái)期出現(xiàn)率高于未用干擾素者（P＜0.10）。

表6 反應(yīng)停聯(lián)合干擾素治療情況

8 不良反應(yīng)的觀察 43例MM中29例（67.44%）出現(xiàn)毒副反應(yīng)，其中23例有便秘、腹脹（53.49%）；16例有嗜睡（37.21%）；有周圍神經(jīng)病變者14例（32.56%），其中10例為手指輕微麻木，2例為眼瞼不自主跳動(dòng)，有惡心者2例；3例出現(xiàn)紅色斑丘疹及瘙癢；2例有明顯的頭暈；1例有顏面以及雙下肢水腫；1例出現(xiàn)胸悶氣短；無(wú)1例患者發(fā)生DVT。上述毒副作用多為1～2級(jí)，給予對(duì)癥處理后均有改善，部分逆轉(zhuǎn)。

9 預(yù)測(cè)反應(yīng)停治療療效的指標(biāo) 以治療后有效或是無(wú)效作為因變量，以患者年齡、骨髓漿細(xì)胞比例、血紅蛋白濃度、血清白蛋白濃度、24h尿蛋白濃度作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，見(jiàn)表7。

表7 預(yù)測(cè)反應(yīng)停療效因素的Logistic回歸分析

討 論

反應(yīng)停又稱沙利度胺，是一種具有中樞抑制及鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物，能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)，曾作為抗妊娠反應(yīng)藥物在歐洲和日本廣泛使用，由于出現(xiàn)致胎兒畸形被禁用。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)凋亡等作用，可用于治療包括MM在內(nèi)的多種腫瘤［1］。多項(xiàng)研究顯示應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合化療與未應(yīng)用反應(yīng)停組相比，反應(yīng)停聯(lián)合化療組在降低M蛋白及骨髓瘤細(xì)胞，改善貧血，提高治療有效率等方面較未應(yīng)用反應(yīng)停組明顯具有優(yōu)勢(shì)［2］。文獻(xiàn)報(bào)道VCMP方案治療MM療效優(yōu)于MP、VAD以及M2等方案，且更安全、不良反應(yīng)低，患者易于接受［3］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示反應(yīng)停聯(lián)合VCMP為主的方案治療復(fù)發(fā)、難治的MM患者有效率為81.82%，治療初診的MM患者有效率為65.63%，，這與文獻(xiàn)報(bào)道相符，且患者治療后均有Hb濃度上升、漿細(xì)胞比例下降、血清M蛋白含量降低以及腎功能的改善，不良反應(yīng)輕微均為1～2級(jí)，提示使用反應(yīng)停聯(lián)合VCMP方案治療是MM患者較好的選擇。MM合并腎功能損害者不影響沙利度胺的清除，因此在合并腎功能損害的MM患者中應(yīng)用沙利度胺無(wú)需調(diào)整劑量［4］。本研究顯示合并腎功能不全的10例患者中除1例治療后腎功改善不明顯，但尿蛋白減少外，其他患者均不同程度的出現(xiàn)腎功改善，提示在合并腎功能不全的MM患者治療時(shí)聯(lián)合使用反應(yīng)停是一項(xiàng)不錯(cuò)的治療選擇。

Ludwig等［5］對(duì)17個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)2333例接受化療聯(lián)合IFN－α誘導(dǎo)治療的 MM患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合IFN－α的化療組有效率提高了6.6%，中位DFS延長(zhǎng)4.8個(gè)月，OS延長(zhǎng)了3.1個(gè)月。牛津的骨髓瘤協(xié)同研究組通過(guò)24項(xiàng)隨機(jī)化研究評(píng)價(jià)了4012例患者，證明了IFN－α可以使無(wú)再發(fā)生存率及總體生存率得到中度改善，但單項(xiàng)研究卻很難得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別，這與單項(xiàng)研究的樣本數(shù)不足有很大關(guān)系［6］。本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果如上所述反應(yīng)停聯(lián)合干擾素治療MM的總有效率與未用干擾素者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于本實(shí)驗(yàn)的病例數(shù)較少以及患者在使用干擾素的過(guò)程中，出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀等影響生活質(zhì)量時(shí)，多停止使用干擾素有關(guān)。但是使用反應(yīng)停聯(lián)合干擾素后患者平臺(tái)期出現(xiàn)的概率明顯高于未用干擾素的患者，即聯(lián)合反應(yīng)停和干擾素對(duì)于各項(xiàng)生化指標(biāo)處于穩(wěn)定水平不增加有重要作用，故建議在患者開(kāi)始使用反應(yīng)停聯(lián)合干擾素治療出現(xiàn)流感樣癥狀時(shí)，權(quán)衡其對(duì)生活質(zhì)量的影響以及對(duì)生存期的改善后決定繼續(xù)使用與否。

文獻(xiàn)中反應(yīng)停治療MM的用法與用量主要有：1.單獨(dú)應(yīng)用（有效率25%～75%）：①標(biāo)準(zhǔn)：200mg／d，每2周增加200mg，直到最大劑量800mg／d，然后維持。②低劑量：50～100mg／d，總反應(yīng)率43%，嗜睡25%，感覺(jué)異常21%。有效、安全、副作用少，可忍耐。反應(yīng)停的最佳使用劑量目前仍然有爭(zhēng)議［7－10］。聯(lián)合應(yīng)用：①反應(yīng)停200mg／d＋地塞米松40mg／d，d1～4，9～12，17～20，總反應(yīng)率70%。②TAD：反應(yīng)停400mg／d＋阿霉素9mg／m2，d1～4＋地塞米松480mg／總量，反應(yīng)率60%～80%。③CDT：反應(yīng)停100mg／d＋caelyx40mg／m2d1＋地塞米松40mg／d，d1～4，9～12，28d為1療程，4～6療程，療效：CR67%，PR22%。本研究中＞70%的患者初始劑量使用50～100mg／d，逐漸加量至200mg／d，以此作為維持劑量，結(jié)果顯示治療有效率與文獻(xiàn)中其它方法相似，但是毒副反應(yīng)明顯降低，患者耐受性好，故推薦使用。本研究觀察到的最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是便秘和嗜睡，經(jīng)對(duì)癥處理后多可耐受，無(wú)1例發(fā)生DVT，提示我國(guó)的MM患者應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合VCMP方案化療發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，這可能與人種遺傳背景差異以及VCMP方案中未使用阿霉素類藥物有關(guān)。至于香豆素類藥物或是阿司匹林等是否對(duì)DVT的出現(xiàn)有預(yù)防作用尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究以確定。

為了在使用反應(yīng)停之前選擇合適的患者，可以使用一些參數(shù)去預(yù)測(cè)使用反應(yīng)停后的療效，眾研究結(jié)果不一致。常用的指標(biāo)有年齡、TNF受體、LDH、血清白蛋白、外周血bFGF以及Ig基因重排的定量分析結(jié)果等，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ISS分期的Ⅲ期患者的總有效率明顯低于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示ISS分期優(yōu)于D／S分期，能將一部分療效差的患者區(qū)分出來(lái)，即ISS分期可能是提示治療療效與預(yù)后的因素。結(jié)合多因素回歸分析結(jié)果骨髓中漿細(xì)胞比例、Hb濃度以及ISS分期可能是提示反應(yīng)停治療療效的最佳評(píng)價(jià)指標(biāo)。

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