潘慧超 伍旭升 吳獻(xiàn)豪 萬千里 陳守濤 陳小虎 劉寶宏 蔣利

隨著我國人口壽命的延長，接受冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的高齡冠心病患者不斷增多。目前，對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)已成為老年人院內(nèi)獲得性腎損傷的常見原因［1］。老年患者常合并多種疾病，臨床風(fēng)險大大增加，尤其是既往合并腎功能不全、糖尿病、心力衰竭、高血壓病等危險因素，一旦發(fā)生CIN，將明顯增加腎和心血管不良事件的發(fā)生率及病死率，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。本研究通過回顧性分析行冠狀動脈介入診療術(shù)(CAG、PCI)的超高齡老年患者資料，探討其術(shù)后CIN 的發(fā)生率和相關(guān)危險因素，為制定合理的超高齡老年冠心病患者介入診療圍術(shù)期綜合管理策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012 年11 月至2015 年5 月在上海市同仁醫(yī)院心內(nèi)科接受冠狀動脈介入診療術(shù)(CAG、PCI)的超高齡(≥80 歲)患者303 例，其中女174 例，男129例。排除標(biāo)準(zhǔn):對比劑過敏、冠狀動脈旁路移植術(shù)、術(shù)前1 周內(nèi)已行PCI、腎移植或終末期腎病需透析者、嚴(yán)重感染及肝功能損害，惡性腫瘤、血液病、全身免疫系統(tǒng)或結(jié)締組織疾病者，圍術(shù)期使用非甾體類抗炎藥物或二甲雙胍等腎毒性藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 采用Judkins 法進(jìn)行選擇性CAG。冠狀動脈病變狹窄＞50%診斷為冠心病，以左主干管腔狹窄＞50%，左前降支、左回旋支或右冠狀動脈管腔狹窄＞70%作為支架置入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 圍術(shù)期藥物準(zhǔn)備 擇期手術(shù)患者，術(shù)前肌酸酐(肌 酐)正 常 者(女≤84 μmol/L，男≤106 μmol/L)，應(yīng)用常規(guī)非離子型對比劑(碘海醇，北京北路藥業(yè)股份有限公司);術(shù)前肌酐輕-中度異常者(女84 ～120 μmol/L，男106 ～120 μmol/L)，術(shù)前、術(shù)后6 ～12 h 使用0.9%氯化鈉溶液以1 ml/(kg·h)的速度水化，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜50%，Killip 心功能分級≥Ⅱ級或NYHA 心功能Ⅲ、Ⅳ級的患者，水化速度調(diào)整為0.5 ml/(kg·h)，術(shù)中使用碘海醇;術(shù)前肌酐中-高度異常者(≥120 μmol/L)，除術(shù)前術(shù)后水化外，術(shù)中使用等滲對比劑(碘克沙醇，GE Healthcare Ireland)。所有患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg 作為負(fù)荷劑量;PCI 術(shù)后阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，維持服用至少1 年。若無禁忌證，本研究所有患者均常規(guī)應(yīng)用β 阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和他汀類藥物。

1.2.3 檢查與分組方法 記錄患者年齡、性別、體重，對比劑用量，既往史、冠心病類型、術(shù)前腎功能，白蛋白、肌酸激酶(CK)、肌鈣蛋白I(TnI)、空腹血糖、LVEF，術(shù)中冠狀動脈病變特點，術(shù)后24 h、48 h、第7天的腎功能、尿常規(guī)、尿微量白蛋白、估算的腎小球濾過率［eGFR，據(jù)腎病研究MDRD 公式估算eGFR，eGFR≤60 ml/(min·1.73 m2)定義為腎功能不全］。根據(jù)術(shù)后48 h 內(nèi)血清肌酐值將患者分為CIN 組和非CIN 組，比較兩組間各變量的差異。CIN 診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2011 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會/心血管造影和介入聯(lián)合會(ACCF/AHA/SCAI)PCI 指南［2］，CIN 即排除其他影響腎功能原因，應(yīng)用對比劑后48 h 內(nèi)血清肌酐水平較基礎(chǔ)肌酐值升高＞25%或絕對值升高＞44.2 μmol/L。

1.3 相關(guān)定義

(1)高血壓分級:1 級，收縮壓140 ～159 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)和(或)舒張壓90 ～99 mmHg;2 級，收縮壓160 ～179 mmHg 和(或)舒張壓100 ～109 mmHg;3 級，收縮壓≥180 mmHg 和(或)舒張壓≥110 mmHg。(2)病變程度:0 表示正常，1 表示輕度(狹窄＜50%)，2 表示中度(狹窄50% ～70%)，3 表示重度(狹窄＞70%)，4 表示慢性完全閉塞性病變(100%閉塞)。(3)白蛋白:正常值35 ～55 g/L，＜35 g/L 定義為異常。(4)CK:正常值30 ～135 U/L，＞135 U/L 定義為異常。(5)血糖:正常值3.5 ～6.1 mmol/L;(6)TnI:正常值0 ～0.5 ng/ml，＞0.5 ng/ml 定義為異常。(7)腦鈉肽(BNP):正常值0 ～100 pg/ml，＞100 pg/ml 定義為異常。(8)LVEF:正常值＞55%。(9)尿酸:正常值155 ～357 μmol/L，＞357 μmol/L 定義為異常。(10)尿素:正常值2.9 ～8.2 mmol/L，＞8.2 mmol/L定義為異常。(11)肌酐:正常值45 ～84 μmol/L，＞84 μmol/L 定義為異常。(12)尿微量白蛋白:正常值0 ～19 mg/L，＞19 mg/L 定義為異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件，對所有統(tǒng)計變量進(jìn)行單樣本K-S 檢驗。CIN 組和非CIN 組各指標(biāo)/變量的差異性分析采用Mann-Whitney U 檢驗(各變量均不符合正態(tài)分布)。以發(fā)生或未發(fā)生CIN 為因變量，其余所有指標(biāo)/變量為自變量進(jìn)行回歸分析，回歸過程中以Stepwise 方法篩選變量，最終獲得對CIN 發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義的變量。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

303 例超高齡患者中發(fā)生CIN 者共31 例(10. 2%，CIN 組)，年齡(83. 45 ±3. 275)歲，其中男12 例(38. 7%)，女19 例(61. 3%);未發(fā)生CIN 者 共272 例(89. 8%，非CIN 組)，年 齡(82. 38 ±2. 762)歲，其中男117 例(43. 0%)，女155 例(57. 0%)。兩組患者的高血壓分級、急診/擇期手術(shù)、冠狀動脈病變支數(shù)及程度、死亡率、尿微量白蛋白等資料比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0. 05，表1)。

2.2 CIN 相關(guān)危險因素分析

以發(fā)生或未發(fā)生CIN 為因變量，其余所有指標(biāo)/變量為自變量進(jìn)行回歸分析，回歸過程中以Stepwise 方法篩選變量，最終分析顯示，超高齡患者的高血壓分級、急診/擇期手術(shù)、病變程度、eGFR 和尿微量白蛋白是CIN 發(fā)生的危險因素(均P ＜0.05，表2)。

2.3 發(fā)生CIN 超高齡患者的基礎(chǔ)eGFR 分析

31 例 CIN 患 者 中，eGFR ＜30 ml/(min·1.73 m2)者1 例，占3.2%;30 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR ＜60 ml/(min·1.73 m2)者10 例，占32.3%;60 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR ＜90 ml/(min·1.73 m2)者12 例，占38.7%;eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)者8 例，占25.8%。

表1 CIN 組與非CIN 組的一般資料比較

表2 超高齡患者CIN 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

動物研究發(fā)現(xiàn)，注射對比劑后，腎血管首先短暫擴(kuò)張，然后持續(xù)收縮約3 h［3］。而人體研究顯示，使用對比劑后4 h 腎血流減少50%［4-5］。注射對比劑后，腎血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管收縮因子，而血管舒張因子釋放減少，兩者不平衡導(dǎo)致腎缺氧及損傷加重。目前尚無肯定有效的CIN 治療方法，因此如何預(yù)防CIN 尤為重要。

老年患者高血壓、動脈硬化可導(dǎo)致腎組織缺血，功能性腎單位丟失，有效腎單位減少，腎小球濾過率降低。因此，即使無慢性腎病，高齡患者本身就是CIN 的高危人群［6］。研究顯示，老年冠心病患者PCI 后，CIN 發(fā)生率高達(dá)19.51%［7］。而采取腎保護(hù)措施后的前瞻性研究顯示，CIN 發(fā)生率＜5%［8］。充分水化和使用非離子型等滲對比劑是目前公認(rèn)的預(yù)防CIN 發(fā)生的最有效方法，可以加快對比劑清除，增加有效循環(huán)血量，防治腎血管阻塞，從而降低對比劑的腎毒性，減輕腎的缺血缺氧狀態(tài)，降低腎損傷程度。本研究兩組間使用不同對比劑未呈現(xiàn)出明顯差異，可能是樣本數(shù)量有限且術(shù)前嚴(yán)格根據(jù)腎功能情況選擇等滲對比劑，并予標(biāo)準(zhǔn)水化治療的結(jié)果。

本研究顯示，行急診或擇期手術(shù)患者在兩組間所占比例的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并與CIN 顯著相關(guān)。急診PCI 術(shù)后CIN 發(fā)病率明顯高于擇期PCI，可能是由于因急性心肌梗死行急診手術(shù)超高齡患者病情常較危重，血管鈣化迂曲明顯，左主干及多支病變較多，介入手術(shù)操作難度大，對比劑劑量增加，故具有更高的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。因此老年冠心病患者使用對比劑后CIN 發(fā)生率較高，應(yīng)高度重視。

高血壓也是CIN 的重要危險因素，并且這種臨床風(fēng)險與術(shù)前腎功能狀態(tài)相關(guān)［9］。既往研究表明，長期動脈血壓升高損害腎血管的自身調(diào)節(jié)功能［10］，引起動脈硬化和腎小動脈壁增厚，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高血壓和高濾過，最終引起腎小球缺血、硬化［11］。高血壓腎損傷隨高血壓患病年限、分級水平增長而加重［12］，與本研究結(jié)果相符。

腎損傷早期階段血肌酐正常，eGFR 也多為陰性，但尿微量白蛋白可被檢測到，且廣泛存在于高血壓病和糖尿病患者中［13］。高血壓病和糖尿病是冠心病最重要的危險因素，尿微量白蛋白人群行冠狀動脈造影的概率較普通人群明顯增大，因此在冠狀動脈介入診療術(shù)前可以采用尿微量白蛋白這個非常靈敏的指標(biāo)提前反映腎小球早期疾病和損傷［14］。尿微量白蛋白異常不僅常合并多個心血管危險因子或心血管疾病，而且與心原性死亡和總死亡密切相關(guān)［15］。尿中檢測到尿微量白蛋白說明濾過的白蛋白已經(jīng)超過了腎小管的重吸收功能，此時腎小管將更易受到對比劑的毒性損傷。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前伴有尿微量白蛋白的超高齡患者發(fā)生CIN 風(fēng)險顯著升高，CAG 前常規(guī)檢測尿微量白蛋白有利于早期發(fā)現(xiàn)CIN 的危險因素并及時預(yù)防。

隨著冠狀動脈介入診療技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多的冠心病患者得到了積極救治，尤其是高齡患者。高齡患者往往合并高血壓病、卒中、糖尿病、多臟器功能不全、冠狀動脈復(fù)雜病變等多項危險因素，因此更應(yīng)關(guān)注腎保護(hù)，完善術(shù)前評估，加強冠狀動脈介入診療圍術(shù)期的綜合管理，從而有效改善預(yù)后［16］。

［1］陳韻岱，陳紀(jì)言，傅國勝，等. 碘對比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識. 中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22:341-348.

［2］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention:executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Catheter Cardiovasc Interv，2012，79:453-495.

［3］Gao YM，Li D，Cheng H，et al. Derivation and validation of a risk score for contrastinduced nephropathy after cardiac catheterization in Chinese patients. ClinExpNephrol，2014，18:892-898.

［4］劉遠(yuǎn)輝，譚寧，劉勇，等. 高尿酸血癥與慢性腎臟疾病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后對比劑腎病的相關(guān)性. 中華心血管病雜志，2013，41:740-743.

［5］Toso A，Leoncini M，Maioli M，et al. Short-term high-dose atorvastatin for periprocedural myocardial infarction prevention in patients with renal dysfunction. J Cardiovasc Med，2011，12:318-321.

［6］王叢笑，郝菁華，葉遠(yuǎn)紅. 非離子型對比劑對老年腫瘤患者腎功能影響臨床分析. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2009，19:561-563.

［7］劉潤梅，夏云峰，殷亞晞，等. 非離子造影劑對老年冠狀動脈造影患者腎功能的影響. 中華老年心腦血管病雜志，2006，8:180-183.

［8］Shalansky SJ，Vu T，Pate GE，et al. N-acetylcysteine for prevention of radiographic contrastmaterial-induced nephropathy:isthe intravenous route best?Pharmacotherapy，2005，25:1095-1103.

［9］李玉蘭，周旭晨，黃榕翀. 行PCI 術(shù)的老年患者發(fā)生對比劑腎病危險因素分析. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11:40-42.

［10］Schrier RW，Wang W，Poole B，et al. Acute renal failure:definitions，diagnosis，pathogenesis，and therapy. J Clin Invest，2004，114:5-14.

［11］Bidani AK，Griffin KA. Long-term renal consequences of hypertension for normal and diseased kidneys. Curr Opin Nephrol Hypertens，2002，11:73-80.

［12］Krummel T，Bazin D， Faller AL， et al. Hypertensive nephrosclerosis. Presse Med，2012，41:116-124.

［13］Bakris GL.Micro albuminuria:what is it?Why is it important?What should be done about it?J Clin Hypertens (Greenwich)，2001，3:99-102.

［14］李明洲.高血壓患者微量白蛋白尿的陽性率與相關(guān)因素. 中國心血管雜志，1998，6:405.

［15］Stehouwer CD，Smulders YM. Micro albuminuria and risk for cardiovascular disease:analysis of potential mechanisms. J Am Soc Nephrol，2006，17:2106-2111.

［16］鄭華，屠燕，馬立勤. 冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后并發(fā)造影劑腎病的危險因素分析及防治策略探討. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，31:1273-1276.