韓永濤，羅月，鳳志慧

（山東大學(xué)1.齊魯醫(yī)院藥學(xué)部，2.公共衛(wèi)生學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學(xué)系，山東濟(jì)南250012）

組蛋白去乙?；敢种苿┓派湓雒糇饔门cDNA損傷修復(fù)機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

韓永濤1，羅月2，鳳志慧2

（山東大學(xué)1.齊魯醫(yī)院藥學(xué)部，2.公共衛(wèi)生學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學(xué)系，山東濟(jì)南250012）

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACIs）是抑制HDAC活性并造成組蛋白過(guò)度乙酰化作用的一類化合物，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，HDACIs化合物被分成短鏈脂肪酸、異羥肟酸、環(huán)肽和苯甲酰胺四大類。研究表明，HDACIs能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，某些具有抗腫瘤作用的HDACIs已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)，HDACIs能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性，具有較強(qiáng)的放射增敏作用，但該類化合物的放射增敏機(jī)制目前還不十分清楚，可能與其能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬作用，以及DNA損傷修復(fù)機(jī)制破壞等有關(guān)，其中HDACIs通過(guò)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制障礙發(fā)揮放射增敏作用已越來(lái)越引起學(xué)者們的關(guān)注。為此，本文就HDACis的放射增敏作用與DNA損傷修復(fù)機(jī)制之間關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

組蛋白去乙?；敢种苿?；輻射耐受性；DNA損傷

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）是抑制HDAC活性并造成組蛋白過(guò)度乙酰化作用的一類化合物［1-2］。研究表明，組蛋白乙?；某潭扰c組織細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑等功能密切相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，HDACIs不但能抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射（ionizing radiation，IR）的敏感性［1-2］，表現(xiàn)出較強(qiáng)的增敏作用。因此，這類化合物的抗腫瘤作用逐漸受到關(guān)注。本文從其化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗腫瘤特性和放射增敏作用及其機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1 HDACIs化合物及其特點(diǎn)

HDACIs包括許多結(jié)構(gòu)不同的化合物，目前認(rèn)為是一組有特異性的抗腫瘤藥物，其最重要的特點(diǎn)是對(duì)腫瘤細(xì)胞具有毒性作用，對(duì)正常組織細(xì)胞卻無(wú)明顯的毒性作用，正常細(xì)胞對(duì)其呈現(xiàn)耐受性。由于該類化合物均具有抑制HDAC活性的作用，因而被統(tǒng)稱為HDACIs。乙?；墙M蛋白一種重要的共價(jià)修飾。研究表明，組蛋白乙?；饕山M蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶和HDAC共同調(diào)控并維持一個(gè)平衡狀態(tài)，這種狀態(tài)與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，甚至基因組穩(wěn)定性都有密切的關(guān)系。一般認(rèn)為，組蛋白的過(guò)度乙?；寝D(zhuǎn)錄活躍的一個(gè)標(biāo)志，低乙酰化則表示轉(zhuǎn)錄活性被抑制。目前根據(jù)HDACIs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)將其分為4類［1-3］。①短鏈脂肪酸類，該類化合物有丙戊酸（valproic acid，VPA）、丁酸鹽和丁酸苯酯；②異羥肟酸類，或稱為氧肟酸鹽類，曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有抑制HDAC活性的天然氧肟酸；伏立諾他（vorinostat）（亦稱為N-羥基-N′-苯基辛二酰胺，SAHA）是第一個(gè)被美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的臨床上用于治療皮膚性T淋巴細(xì)胞瘤的藥物；③環(huán)肽類，天然產(chǎn)物縮酚酸肽FK-228和羅米地辛（romidepsin）等；④苯甲酰胺類，包括MS-275和MGCD0103等。雖然每類HDACIs均能抑制HDAC活性，但由于其結(jié)構(gòu)特征不同，每類HDACIs通常選擇性地抑制一種或幾種HDAC的活性，因而其在生物學(xué)上的效應(yīng)也存在一定的區(qū)別。關(guān)于這幾類化合物在分子結(jié)構(gòu)、選擇性靶向的HDAC、生物學(xué)作用及其所處臨床試驗(yàn)階段等見表1。

目前已發(fā)現(xiàn)人類有18種HDAC，依據(jù)它們與酵母菌HDAC的同源性、亞細(xì)胞定位以及酶活性將其分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ及IV類。Ⅰ類HDAC的特點(diǎn)是與酵母菌去乙酰化酶RPD3（histone deacetylase RPD3）蛋白同源，分布于核內(nèi)，在人體多種組織和細(xì)胞中表達(dá)；Ⅱ類HDAC是與酵母菌去乙酰化酶Had（histone deacetylase Had）蛋白同源，它們能在細(xì)胞核與細(xì)胞漿之間轉(zhuǎn)運(yùn)；Ⅲ類HDAC則是與酵母菌沉默信息調(diào)控子2（silent information regulator 2，Sir2）同源，在應(yīng)答細(xì)胞內(nèi)還原狀態(tài)變時(shí)需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）參與調(diào)控基因表達(dá)；而Ⅳ類HDAC只有1個(gè)成員，HDAC11，雖然它與Ⅰ和Ⅱ類HDAC的催化區(qū)有相似性，但是并不具備它們的其他生物學(xué)特性［4］。HDAC與不同的抑制劑之間的關(guān)系見表1。

2 HDACIs對(duì)腫瘤細(xì)胞的放射增敏作用

2.1 抗腫瘤作用

本研究集體和其他學(xué)者的許多研究結(jié)果均表明，VPA，SAHA，TSA和PCI-24781等HDACIs對(duì)多種腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)型細(xì)胞的生長(zhǎng)有直接的抑制作用［5-8］。VPA 500 μmol·L-1對(duì)結(jié)腸癌、食管癌和乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)即具有抑制作用［5-8］。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，VPA可顯著降低食管癌鱗狀細(xì)胞的存活率，呈明顯的濃度依賴性［9］。SAHA可抑制人卵巢癌紫杉醇耐藥細(xì)胞OC3/P的存活，對(duì)肝癌細(xì)胞亦具有殺傷作用［4，9］。

2.2 對(duì)腫瘤細(xì)胞放射增敏作用

HDACIs化合物在細(xì)胞水平上對(duì)肺癌、腦膠質(zhì)瘤、食管癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等腫瘤細(xì)胞均具有放射增敏作用［9-13］。與單純IR處理組比較，PCI-24781能顯著增加結(jié)腸癌HCT116、人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H460和人肺腺癌A549等細(xì)胞的IR敏感性，表現(xiàn)為細(xì)胞克隆形成率明顯下降［14］。我們研究發(fā)現(xiàn)，VPA 0.5 mmol·L-1還可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的IR敏感性［5］。而且在腸癌HCT116細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，VPA所致的腫瘤放射增敏作用可能與細(xì)胞的p53狀態(tài)密切相關(guān)，VPA對(duì)p53野生型細(xì)胞的作用敏感于p53缺陷型細(xì)胞［10］。但也有研究報(bào)道，HDACIs對(duì)胃腸道腺細(xì)胞的放射增敏作用并不依賴于p53的活性［15］。以上研究提示，HDACIs在增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放射敏感性方面具有不可忽視的作用。

表1 主要組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

深入研究還表明，HDACIs對(duì)動(dòng)物實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞亦具有放射增敏作用。應(yīng)用腦腫瘤細(xì)胞U251、前列腺癌和腸癌HCT116細(xì)胞進(jìn)行裸鼠移植瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，與單純IR組比較，VPA與IR聯(lián)合應(yīng)用使移植瘤生長(zhǎng)得到明顯的抑制［10，15］。

3 HDACIs對(duì)腫瘤細(xì)胞放射增敏作用的DNA損傷修復(fù)機(jī)制

HDACIs增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)IR的敏感性的作用機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡、自噬以及DNA損傷修復(fù)機(jī)制破壞等有關(guān)［1，16-17］。其中，HDACIs對(duì)DNA損傷修復(fù)機(jī)制的影響越來(lái)越引起學(xué)者們關(guān)注。目前認(rèn)為，HDACIs能夠通過(guò)影響DNA損傷修復(fù)機(jī)制，造成DNA雙鏈斷裂（double-strand break，DSB）不能有效地被修復(fù)，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA損傷蓄積，表現(xiàn)出對(duì)IR的更為敏感。在應(yīng)答DNA損傷修復(fù)反應(yīng)中，DSB信號(hào)能通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活細(xì)胞傳導(dǎo)通路，啟動(dòng)DNA修復(fù)系統(tǒng)以保證遺傳信息的完整，這一信號(hào)通路包括感受器、傳導(dǎo)器及下游效應(yīng)器等信號(hào)分子，信號(hào)通路中任何部分發(fā)生功能障礙，都將造成系統(tǒng)對(duì)DNA損傷修復(fù)能力的下降。

3.1 DNA雙鏈斷裂的蓄積增加

HDACIs可影響DNA損傷修復(fù)機(jī)制一個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)是發(fā)現(xiàn)DNA DSB在腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的蓄積增加。DNA損傷后，組蛋白家族2A變異體（histone family 2A variant，H2AX）將迅速發(fā)生磷酸化，磷酸化的H2AX焦點(diǎn)形成（γ-H2AX foci formation）被認(rèn)為是DNA DSB損傷的標(biāo)志物，同時(shí)它還可作為DNA損傷的早期應(yīng)答因子。在DNA損傷中，H2AX還具有促進(jìn)局部DNA修復(fù)因子［如乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene1，BRCA1）和p53結(jié)合蛋白1（p53 binding protein，53BP1）等］募集到DNA損傷區(qū)域修復(fù)損傷的DNA，維持基因組的穩(wěn)定性［18］。Sha等［9］研究報(bào)道，高濃度（5 mmol·L-1）VPA能使CHO33細(xì)胞DNA DSB增加，核內(nèi)γ-H2AX焦點(diǎn)形成蓄積顯著增加，提示VPA可能直接造成DNA損傷。進(jìn)一步研究證明，VPA和TSA等HDACIs預(yù)處理的腫瘤細(xì)胞使IR誘導(dǎo)的γ-H2AX焦點(diǎn)形成進(jìn)一步增加［19-20］，提示HDACIs能加重IR所誘導(dǎo)DNA DSB的蓄積。還有，IR誘導(dǎo)的γ-H2AX焦點(diǎn)消退的時(shí)間也是反映DNA損傷修復(fù)能力的一項(xiàng)重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，HDACIs預(yù)處理黑色素瘤細(xì)胞或者人皮膚成纖維細(xì)胞后，IR引起的γ-H2AX或53BP1焦點(diǎn)消退的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，間接推測(cè)HDACIs可致細(xì)胞對(duì)DSB修復(fù)能力降低［13］。以上研究表明，HDACIs可能造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)DSB損傷的蓄積，使其對(duì)放射更加敏感，而且也可能下調(diào)細(xì)胞修復(fù)損傷的DNA能力。

3.2 DNA損傷反應(yīng)通路的激活障礙

DNA損傷應(yīng)答因子毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白（mutated in ataxia telangiectasia，ATM）和53BP1等被認(rèn)為是DNA損傷修復(fù)通路中重要的感受器。研究表明，在DSB應(yīng)答反應(yīng)中，HDACIs可影響ATM和53BP1的活性。在人或纖維母細(xì)胞中，ATM和HDAC-I可相互結(jié)合，IR能增強(qiáng)與ATM功能相關(guān)的HDAC活性，HDACIs（如TSA）或者下調(diào)HDAC-I都可抑制與ATM相關(guān)的HDAC活性，提示HDACIs可能在ATM介導(dǎo)的DSB的信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮作用［21］。在應(yīng)答DNA損傷時(shí)，發(fā)現(xiàn)HDAC-IV和53BP1均被募集到DSB區(qū)域，但HDAC-IV蛋白表達(dá)抑制后，53BP1蛋白因子的表達(dá)也被下調(diào)且不能被有效地募集到DNA損傷區(qū)參與DSB修復(fù)反應(yīng)，還會(huì)造成G2/M期阻滯［22］。以上研究提示，HDACIs可引起DNA損傷反應(yīng)通路中感受器ATM和53BP1活性抑制，進(jìn)一步導(dǎo)致DSB修復(fù)機(jī)制的啟動(dòng)障礙，最終引起DNA DSB在核內(nèi)蓄積，增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。

3.3 DNA損傷修復(fù)因子表達(dá)的下調(diào)

同源重組（homologous recombination，HR）和非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）是修復(fù)DNA DSB損傷的2種重要機(jī)制［23］，重組酶Rad51（recombinase Rad51）和DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位（catalytic sunbunit of the DNA-dependent protein kinase，DNA-PKcs）分別在調(diào)控HR和NHEJ機(jī)制中起關(guān)鍵的作用，也被認(rèn)為是DNA損傷修復(fù)通路的效應(yīng)器。通常IR可誘導(dǎo)Rad51和DNA-PKcs表達(dá)上調(diào)，在前列腺癌和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，SAHA可抑制IR誘導(dǎo)的這兩種修復(fù)蛋白表達(dá)的上調(diào)［24］。VPA預(yù)處理食管癌TE11細(xì)胞，Rad51蛋白表達(dá)水平被顯著下調(diào)［8］。丁酸鈉處理黑色素瘤細(xì)胞，NHEJ中關(guān)鍵蛋白因子Ku70、Ku80和DNA-PKcs mRNA和蛋白表達(dá)水平均下降［13，25］。由此提示，HDACIs可能抑制HR和NHEJ修復(fù)中關(guān)鍵因子的表達(dá)，直接影響其參與DNA損傷修復(fù)過(guò)程，進(jìn)一步提示HDACIs通過(guò)導(dǎo)致DSB修復(fù)機(jī)制障礙發(fā)揮放射增敏作用。

4 展望

雖然眾多研究指出，HDACIs可通過(guò)影響DNA損傷反應(yīng)通路的激活以及DNA損傷修復(fù)因子表達(dá)等方式，造成DNA損傷修復(fù)機(jī)制障礙，但它們之間的密切相關(guān)性還需要更確鑿的直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)。還需指出的是，目前HDACIs中大多數(shù)化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，迫切需要闡明在臨床安全劑量條件下這類化合物的抗腫瘤作用以及其作用的特異性靶器官和靶基因等，這不但有助于闡述HDACIs致腫瘤細(xì)胞放射增敏的作用機(jī)制，而且還能更好地指導(dǎo)這類新型抗腫瘤藥物在臨床上的應(yīng)用，從而為腫瘤患者個(gè)體化治療制定出有效的方案和對(duì)策。

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Progress in relationship between histone deacetylase inhibitors-induced radiosensitization and the mechanism of DNA damage repair

HAN Yong-tao1，LUO Yue2，F(xiàn)ENG Zhi-hui2
（1.Department of Pharmacy，Qilu Hospital，2.Department of Occupational Health and Occupational Medicine，School of Public Health，Shandong University，Jinan 250012，China）

Histone deacetylase inhibitors（HDACIs）are compounds that can inhibit histone deacetylase（HDAC）while inducing histone hyperacetylation，which are divided into four types：shortchain fatty acid，hydroximic acid，cyclic peptide and benzamide according to chemical structure features.It has been demonstrated that HDACIs can inhibit the growth of a number of tumor cells，and the study on anti-cancer effects of some HDACIs is in the stage of clinical trials.It has been found that HDACIs can increase the radiosensitivity to tumor cells，indicating that HDACIs may be a potential sensitizer to radiation.The mechanism of HDACIs-induced radiosensitization is still not so clear，which may be related to apoptosis，autophygy or the damage to DNA repair function.And it has been attracting more attention that disrupting DNA repair activity is associated with HDACIs-mediated radiosentization. Thus，research progress in the relationship between HDACIs-mediated radiosentization and the mechanism of DNA damage repair is reviewed in this paper.

histone deacetylase inhibitors；radiation tolerance；DNA damage

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81172527）；National Natural Science Foundation of China（81472800）；and Science and Technology Program of Shandong Province（2013GGE27052）

FENG Zhi-hui，Tel：（0531）88382137，E-mail：fengzhihui＠sdu.edu.cn

R979.1，R962

A

1000-3002-（2015）04-0633-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.016

2015-02-04接受日期：2015-07-22）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81172527）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81472800）；山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2013GGE27052）

韓永濤，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

鳳志慧，Tel：（0531）88382137，E-mail：fengzhihui＠sdu.edu.cn