陳凌++黃萍

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化是一種嚴(yán)重危害人類健康的血管炎性疾病，根據(jù)目前普遍認(rèn)可的“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”研究發(fā)現(xiàn)激活的大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程中，都發(fā)揮著重要拮抗作用。本文分別從PPAR-α與脂類代謝、局部細(xì)胞炎癥以及斑塊穩(wěn)定和破裂的關(guān)系探討PPAR-α對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的拮抗作用機(jī)制和原理，為臨床實(shí)踐和新藥開發(fā)提供有效依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】PPAR-α；動(dòng)脈粥樣硬化；血管炎性

【中圖分類號(hào)】R972 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

1 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及研究現(xiàn)狀

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴(yán)重危害人類健康的復(fù)雜血管炎性疾病，目前，有多種學(xué)說從感染、炎性反應(yīng)及免疫等角度來闡明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理。諸如脂肪浸潤(rùn)學(xué)說、血栓形成和血小板聚集學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說和克隆學(xué)說等[1-2]。其中，被廣泛認(rèn)可的要屬“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，該學(xué)說認(rèn)為：引起動(dòng)脈粥樣硬化的各種主要危險(xiǎn)因素最終都損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化存在變質(zhì)、滲出和增生等炎癥的基本特征；病變?cè)诎l(fā)生、發(fā)展過程中，逐漸形成脂質(zhì)條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊；最后不穩(wěn)定斑塊破裂，形成血栓。在這一系列的生理生化反應(yīng)過程中都有炎癥細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)參與[3]。

2 PPAR-α及其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 PPARs的分類與功能

1990年，Isseman 和Green從小鼠肝臟克隆了一種甾體激素的受體，并根據(jù)該受體是由過氧化物酶體增殖物所激活這一特征將其命名為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）[4]。PPARs是一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員，在細(xì)胞增殖、分化、代謝以及腫瘤發(fā)生等眾多生理過程中均發(fā)揮著重要作用[5]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的PPARs可分為三種亞型，包括PPAR-α，PPAR-β/δ，PPAR-γ，PPAR-α主要表達(dá)在高水平脂肪酸（fattyacid，F(xiàn)A）分解代謝的組織中，包括：肝臟、腎臟、心臟、小腸、骨骼肌、棕色脂肪組織等。

2.2 PPAR-α與動(dòng)脈粥樣硬化

2.2.1 PPAR-α與脂質(zhì)代謝

如前文所述，PPAR-α與脂類代謝相關(guān)密切，可通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝途徑中的多種基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸的吸收、利用與分解。PPAR-α受配體激活后，可激活脂肪酸吸收與β氧化路徑中相關(guān)組織特異性基因的表達(dá)脂酰輔酶A合成酶表達(dá)的上調(diào)可促進(jìn)脂肪酸酯化作用以阻止脂肪酸向細(xì)胞外流出；線粒體內(nèi)酮體合成相關(guān)酶基因，如脂肪酸代謝的限速酶—肌肉和肝型α-肉毒箭脂肪酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)酶Ⅰ的基因表達(dá)的上調(diào)，可加速脂肪酸的利用與分解代謝[5]。此外，PPAR-α一方面可通過加速游離脂肪酸的β氧化，上調(diào)肝臟中脂蛋白脂肪酶和載脂蛋白V（apoV）的表達(dá)，下調(diào)載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）的表達(dá)等途徑，有效減少血漿中甘油三酯（Triglyceride，TG）的水平；另一方面，通過改變血漿中低密度脂蛋白的構(gòu)型，增加其對(duì)細(xì)胞受體的親和力，從而降低血漿中低密度脂蛋白及低密度脂蛋白-膽固醇的含量；同時(shí)，通過調(diào)節(jié)高密度脂蛋白的數(shù)量，促使其轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多余的膽固醇至肝臟中進(jìn)行代謝分解，以防止膽固醇在血管內(nèi)的堆積。

2.2.2 PPAR-α與局部細(xì)胞炎癥

根據(jù)Ross提出的動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病的設(shè)想，一般認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，炎癥反應(yīng)是其發(fā)展的核心機(jī)制，而血脂異常則是基本因素。血管細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的廣泛表達(dá)，顯示了PPAR-α的直接血管效應(yīng)，也表明了它與脈粥樣硬化之間可能存在的重要關(guān)系。研究表明，PPAR-α基因敲除后，小鼠對(duì)炎癥刺激有延長(zhǎng)反應(yīng)，表明PPAR-α對(duì)血管的抗炎作用。

2.2.3 PPAR-α與內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程的起始。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生粘附分子和生長(zhǎng)因子，其中血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的趨化和增殖；ICAM-1、VCAM-1、E-Selectin可促進(jìn)單核細(xì)胞核T細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附增加，PPAR-α激動(dòng)劑可能通過激活PPAR-α從而抑制NF-κB介導(dǎo)的一些信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)這些粘附分子表達(dá)的降低[6]。

2.2.4 PPAR-α與單核/巨噬細(xì)胞

血管內(nèi)皮損傷后會(huì)釋放大量炎癥因子，這些炎癥因子可招募大量的單核細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞，使它們粘附至內(nèi)皮細(xì)胞；并增加單核細(xì)胞滲出的機(jī)率。其中，單核細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有著最直接的作用。PPAR-α可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的血管粘附分子的表達(dá)，降低單核細(xì)胞的聚集及滲出；增加內(nèi)皮細(xì)胞中Cu-Zn過氧化物歧化酶對(duì)過氧化物的分解代謝，同時(shí)減少被氧化的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）數(shù)量，從而降低了LDL的氧化，減少ox-LDL形成；同時(shí)抑制抗凋亡的NF-κB通路，通過TNF-α激活巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡等多種途徑抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而起到拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.2.5 PPAR-α與動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞

平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells， SMCs）的增殖與趨化，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展以及其并發(fā)癥發(fā)生過程的關(guān)鍵。當(dāng)血管內(nèi)膜受到損傷后，SMCs迅速增殖并從血管壁的中膜向內(nèi)膜遷移；到達(dá)血管壁內(nèi)膜中SMCs增殖并合成蛋白聚糖，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，使血管變得狹窄。為減少SMC引起的內(nèi)膜增生，PPAR-α在配體激活后，可以通過抑制NF-κB相關(guān)的信號(hào)通路，阻斷IL-1誘導(dǎo)的SMCs中IL-6、TNF-α和COX-2等前炎癥因子的釋放[7]；誘導(dǎo)細(xì)胞素依賴性激酶抑制子p16，阻斷細(xì)胞周期中 G1 到 S 期的轉(zhuǎn)變，抑制SMC 的增殖。

2.2.6 PPAR-α與斑塊穩(wěn)定及破裂

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最外層為纖維帽，其主要成分為平滑肌細(xì)胞的外基質(zhì)，包括其分泌的膠原纖維與彈性蛋白。在受到多方面因素的影響后，纖維帽會(huì)分解、壞死并進(jìn)一步脫落形成血栓核，從而阻礙血液循環(huán)，繼而引發(fā)其他一系列并發(fā)癥。PPAR-α對(duì)MMP-9的抑制作用有利于增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的穩(wěn)定性。此外，通過抑制組織因子的表達(dá)，PPAR-α可以阻斷動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。

綜上所述，激活的PPAR-α在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程中，都發(fā)揮著重要拮抗作用。包括增加對(duì)脂肪的吸收、利用與分解代謝，降低血漿中過高的血脂濃度，特別是ox-LDL的濃度；抑制血管內(nèi)皮損傷所引起的炎癥反應(yīng)，減少粘附因子與生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；抑制MSC的增殖與趨化，拮抗粥樣斑塊的形成；對(duì)已經(jīng)形成的斑塊，PPAR-α的激活，有利于保持斑塊的穩(wěn)定，減少并發(fā)癥的發(fā)生等，從多個(gè)方面，發(fā)揮著抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。因此，在開發(fā)和設(shè)計(jì)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物時(shí)，以PPAR-α無疑可以作為一個(gè)重要的藥物靶標(biāo)。利用安全、有效的PPAR-α配體使其激活，再發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能的方案，已成為時(shí)下抗動(dòng)脈粥樣研究藥物開發(fā)的重要思想。

參考文獻(xiàn)

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