馬曉莉 徐 錚 劉忠華 陳 嘉 余文蘭

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)，廣東 廣州 510642)

狂犬病俗稱“瘋狗病”，是由狂犬病毒引起的人獸共患中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染病，臨床表現(xiàn)以恐水、畏光、吞咽困難、狂躁等為主要特征，是迄今為止人類唯一病死率高達(dá)100%的急性傳染病。

1 狂犬病病毒在體內(nèi)的感染與復(fù)制

狂犬病病毒典型的感染過程是動(dòng)物咬傷后，在傷口周圍的肌肉作緩慢繁殖，再由傷口侵入機(jī)體內(nèi)。病毒不入侵血液中，因此無病毒血癥。但狂犬病病毒從入侵部位直接進(jìn)入周圍神經(jīng)組織，沿著外周神經(jīng)向心性傳遞至中樞神經(jīng)。病毒的運(yùn)行和擴(kuò)散過程長(zhǎng)短與病毒潛伏期相關(guān)，潛伏期一般為20～60d，這也與病毒侵入機(jī)體的部位和病毒數(shù)量相關(guān)。病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)后，侵犯腦和脊髓的神經(jīng)細(xì)胞，病毒大量增殖進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂和退行性病變，機(jī)體開始出現(xiàn)臨床癥狀，一旦發(fā)病，尚無法治療。但病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)之前，如果機(jī)體及時(shí)地接種狂犬病疫苗，可提高機(jī)體抗病毒感染能力，進(jìn)而預(yù)防發(fā)病。

狂犬病病毒為嗜神經(jīng)性病毒，其傳播通過突觸的快速傳送。病毒自咬傷部位入侵后，在傷口附近橫紋細(xì)胞內(nèi)緩慢繁殖，約4～6d內(nèi)侵入周圍神經(jīng)，此時(shí)病人無任何自覺癥狀。病毒沿周圍傳入神經(jīng)迅速上行到達(dá)背根神經(jīng)節(jié)后，大量繁殖，然后侵入脊髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要侵犯腦干及小腦等處的神經(jīng)元。但亦可在擴(kuò)散過程中終止于某部位，形成特殊的臨床表現(xiàn)?；蚴窍蚴苌窠?jīng)高度支配的器官擴(kuò)散，病毒呈離心性擴(kuò)散，最終導(dǎo)致全身神經(jīng)系統(tǒng)衰竭和死亡。

2 機(jī)體的免疫應(yīng)答

狂犬病病毒侵入宿主機(jī)體內(nèi)時(shí)同其他病毒一樣，均能刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫應(yīng)答反應(yīng)，包括刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性體液免疫和特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答和以干擾素的產(chǎn)生及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能等的非特異性免疫應(yīng)答[1]。

目前認(rèn)為，病毒的局部存在并非導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差異的惟一因素，體液免疫及細(xì)胞介導(dǎo)免疫早期有保護(hù)作用，但當(dāng)病毒進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞大量增生后，則免疫介導(dǎo)的損害和發(fā)病也有一定關(guān)系。特異性細(xì)胞免疫由T細(xì)胞介導(dǎo)，當(dāng)狂犬病病毒入侵機(jī)體后，巨噬細(xì)胞將病毒吞噬和處理后，呈遞至T淋巴細(xì)胞。當(dāng)T淋巴細(xì)胞接受病毒抗原信息后，進(jìn)而發(fā)生分化、增殖并轉(zhuǎn)化為特異性致敏T淋巴細(xì)胞，其可分為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）和輔助性T細(xì)胞。CTL具有特異性直接殺傷感染狂犬病病毒細(xì)胞的功能，在清除病毒、遏止病毒感染細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。CTL免疫應(yīng)答反應(yīng)的出現(xiàn)比中和抗體產(chǎn)生的要早，CTL高峰在病毒感染后第12天左右出現(xiàn)；CTL免疫應(yīng)答反應(yīng)達(dá)高峰時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的狂犬病病毒即消失。輔助性T細(xì)胞可協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體[2]。

3 宿主和傳染源

幾乎所有的哺乳動(dòng)物均可感染并傳播狂犬病毒，通常認(rèn)為病毒的自然宿主主要包括肉食哺乳動(dòng)物（Carnivorous mammals）及蝙蝠（Bats）[3]?？袢〔《镜乃拗骺梢蚤L(zhǎng)期攜帶病毒，不同動(dòng)物來源的病毒具有顯著的遺傳差異性[4]。犬被認(rèn)為是病毒的主要載體，非洲（Africa）、亞洲（Asia）、東歐（Eastern Europe）、俄羅斯（Russia）、美洲中部（CentralAmerica）及南美（SouthAmerica）的大多數(shù)人狂犬病例主要由其引起。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，家養(yǎng)動(dòng)物（Domesticanimal）的免疫率很高，因此大多數(shù)人狂犬病例主要由蝙蝠引起。在南美，吸血蝙蝠（Vampirebats）是人狂犬病的主要傳播者，而在美國(guó)則是銀毛蝠（Silver-haired bats） 及 東 方 伏 翼 蝙 蝠（Eastern pipistrelle）。所有的蝙蝠均是食肉動(dòng)物并在人類居住區(qū)比較少見。銀毛蝠存在于除佛羅里達(dá)及加州南部的所有美國(guó)大陸地區(qū)，東方伏翼則主要存在于美國(guó)東部及中西部[4]。此外，浣熊（Raccoons）、臭鼬（Skunks）、狐貍（Foxes）郊狼（Coyotes）也是北美狂犬病的傳播宿主。人類狂犬病主要通過患病動(dòng)物咬、抓傷所致，此時(shí)病毒感染唾液可以進(jìn)入皮膚[3]。此外，傷口或粘膜與患病動(dòng)物唾液接觸后也可能傳播病毒，但此種幾率非常小。病毒感染的另外潛在途徑是通過吸入氣霧狀的病毒，但這僅可能發(fā)生在很少幾個(gè)位于美國(guó)的蝙蝠量大、溫度高、濕度大及空氣流動(dòng)性差的洞穴[4]。

4 傳播方式及致病性

狂犬病是人獸共患性疾病，主要在野生動(dòng)物及家畜中傳播。多數(shù)患病動(dòng)物唾液中帶有病毒，大多數(shù)是通過皮膚粘膜感染,人狂犬病主要被患病動(dòng)物咬傷所致，或與畜密切接觸有關(guān)。也可能通過不顯性皮膚或粘膜而傳播，如狗舔肛門，宰狗、切狗肉等引起感染。并有角膜移植和腎移埴引起感染的報(bào)告。在大量感染蝙蝠的密集區(qū)，其分泌液造成氣霧，可引起呼吸道感染[5]。

人被咬傷后，病毒進(jìn)入傷口，先在該部周圍神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，沿著傳入感覺神經(jīng)纖維上行至脊髓后角，然后散布到脊髓和腦的各部位內(nèi)增殖損害。在發(fā)病前數(shù)日，病毒從腦內(nèi)和脊髓沿傳出神經(jīng)進(jìn)入唾液腺內(nèi)增殖，不斷隨唾液排出。潛伏期1～2個(gè)月，短者5～10d，長(zhǎng)者1年至數(shù)年。潛伏期的長(zhǎng)短取決于咬傷部位與頭部距離遠(yuǎn)近、傷口的大小、深淺、有無衣服阻擋，以及侵入病毒的數(shù)量。有人認(rèn)為病毒在犬群多次傳播后毒力增強(qiáng)，可縮短潛伏期。

狂犬病的臨床表現(xiàn)分型一般分為兩種，一種是躁狂型，一種是靜型。后者較少見。就躁狂型而言主要分為四期：潛伏期，前驅(qū)期，興奮期和麻痹期。其中潛伏期癥狀不明顯，其他三期表現(xiàn)分別為：1、前驅(qū)期：常有低熱、倦怠、頭痛、惡心、全身不適，繼而恐懼不安，煩躁失眠，對(duì)聲、光、風(fēng)等刺激敏感而有喉頭緊縮感。在愈合的傷口及其神經(jīng)支配區(qū)有癢、痛、麻及蟻?zhàn)叩犬悩痈杏X。本期持續(xù)2～4d；2、興奮期：表現(xiàn)為高度興奮，突出為極度恐怖表情、恐水、怕風(fēng)。體溫常升高（38～40℃）?？炙疄楸静〉奶卣?，但不一定每例都有。典型患者雖渴極而不敢飲，見水、聞流水聲、飲水，或僅提及飲水時(shí)均可引起咽喉肌嚴(yán)重痙攣。外界多種刺激如風(fēng)、光、聲也可引起咽肌痙攣。常因聲帶痙攣伴聲嘶、說話吐詞不清，嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)全身肌肉陣發(fā)性抽搐。因呼吸肌痙攣致呼吸困難和發(fā)紺。患者交感神經(jīng)功能常呈亢進(jìn)，表現(xiàn)為大量流涎，亂吐唾液，大汗淋漓，心率加快，血壓上升。病人神志多清晰，可出現(xiàn)精神失常，幻視幻聽等，見水或其他輕微刺激可引起發(fā)作，故又名“恐水病”。本期約1～3d；3、麻痹期：患者肌肉痙攣停止，進(jìn)人全身弛緩性癱瘓，患者由安靜進(jìn)入昏迷狀態(tài)最后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。該期持續(xù)時(shí)間較短，一般6～l8h；病程總共大約5～7d。除上述狂躁型表現(xiàn)外，尚有以脊髓或延髓受損為主的麻痹型（靜型）。該型患者無興奮期和典型的恐水表現(xiàn)，常見高熱、頭痛、嘔吐、鍵反射消失、肢體軟弱無力、共濟(jì)失調(diào)和大、小便失禁，呈橫斷性脊髓炎或上行性麻痹等癥狀，最終因癱瘓死亡。本病潛伏期長(zhǎng)短不一是本病的特點(diǎn)之一，多在3個(gè)月內(nèi)，平均67d，部分病人超過半年，最長(zhǎng)者有報(bào)道為19年。

5 國(guó)內(nèi)外狂犬病流行情況

在全世界范圍內(nèi)，犬狂犬病造成的死亡人數(shù)要高于禽流感、流行性腦脊膜炎、黃熱病、登革熱、日本乙型腦炎和嚴(yán)重急性呼吸綜合征造成的死亡人數(shù)，而且每年有1500多萬人疑似暴露RV[6][7][8]。1999年在對(duì)全球145個(gè)國(guó)家和地區(qū)的一次調(diào)查表明，只有45個(gè)國(guó)家和地區(qū)無狂犬病報(bào)告，這些無狂犬病或因其獨(dú)特的地理環(huán)境，如澳大利亞、日本、英國(guó)等海島國(guó)家，或由于采用了嚴(yán)格的防護(hù)措施，已無狂犬病或鮮有發(fā)生[9]。全世界每年約有55000人死于狂犬病[10]，其中99%是由于被瘋狗咬傷所致[11][7]，在這55000人中，有31000例發(fā)生在亞洲地區(qū)（印度約20000例），另外24000例發(fā)生在非洲地區(qū)。2005年，有超過1200萬人接受了狂犬病疫苗的暴露后免疫接種，約有280000人免于死亡（WorldHealth Organ(WHO)，2006）。

我國(guó)是受狂犬病危害最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，一直位于我國(guó)各類傳染病報(bào)告死亡數(shù)的前三位?？袢〉牧餍胁坏珖?yán)重威脅人民群眾的生命安全，而且造成了嚴(yán)重的心理影響和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不利于社會(huì)和諧發(fā)展，影響了我國(guó)的國(guó)際形象。從地區(qū)分布上看，我國(guó)狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華南、西南、華東地區(qū)。近5年來狂犬病死亡累計(jì)人數(shù)居全國(guó)前5位的省（區(qū)）分別為廣西、貴州、廣東、湖南和四川，合計(jì)報(bào)告數(shù)占同期全國(guó)病例報(bào)告總數(shù)的60.85%。疫情波及范圍不斷擴(kuò)大，1996年全國(guó)僅有21個(gè)省（區(qū)、市）98個(gè)縣區(qū)報(bào)告狂犬病疫情。到2007年，全國(guó)已有23?。▍^(qū)、市）984個(gè)縣區(qū)報(bào)告狂犬病疫情，占全國(guó)縣區(qū)總數(shù)的34.30%。在2008至2009年間，有學(xué)者調(diào)查研究表明，我國(guó)南方蝙蝠帶毒情況實(shí)事存在，經(jīng)DFA檢測(cè)湖南中菊頭蝠、普通長(zhǎng)翼蝠和海南小黃蝠可檢出狂犬病毒,檢出率9.58%(58/598)。巢式RT-PCR檢測(cè)湖南中菊頭蝠和普通長(zhǎng)翼蝠兩種體內(nèi)存在狂犬病毒,檢出率為為3.69%（39/1057）[18]。

在我國(guó)，家養(yǎng)犬是狂犬病的重要傳播宿主,85%至95%的人狂犬病病例是由犬咬傷所致，50%至70%狂犬病病例發(fā)生在農(nóng)村。隨著我國(guó)和諧社會(huì)的逐步建成，人們開始倡導(dǎo)人和動(dòng)物的和諧相處，因此再像過往一樣通過捕殺法控制狂犬病疫情可以說是極為不人道的。這就意味著目前為止，要想徹底控制疫情，只能依靠狂犬病疫苗。

結(jié)語：狂犬病仍舊存在，它在家畜和許多野生動(dòng)物中流行。我們必須保持高度警惕性并繼續(xù)努力研究狂犬病病毒，進(jìn)一步提高疫苗質(zhì)量和提供更加有效的接種程序。

[1]Rupprecht CE,Gibbons RV.Clinical practice.Prophylaxis againstrabies[J].NEnglJMed,2004,pp.351:2626-2635.

[2]MessengerSL,SmithJS,RupprechtCE.Emergingepidemiology of bat-associated cryptic cases of rabies in humans in the UnitedStates[J].ClinInfectDis,2002,pp.35:738-747.

[3]蔡寶祥主編，《家畜傳染病學(xué)》[M]，4版，北京，中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社，2007年1月.

[4]柯雪梅,蝙蝠攜帶狂犬病毒檢測(cè)方法的建立及在中國(guó)南方的調(diào)查研究[D]，2009.