黃琳琳　劉建

[摘要]妊娠合并重癥肝炎是一個(gè)以發(fā)病急、進(jìn)展快、臨床癥狀復(fù)雜、病死率高為特點(diǎn)的疾病，其中病毒性肝炎是其發(fā)病主要原因，臨床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可發(fā)展到重型肝炎，雖少見(jiàn)，但一旦發(fā)生將嚴(yán)重威脅母兒生命，近年來(lái)，其治療取得一定進(jìn)展，現(xiàn)作如下綜述。

[關(guān)鍵詞]妊娠；重癥肝炎；治療；進(jìn)展；綜述

[中圖分類號(hào)]R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-0742（2015）04（b）-0194-03

The Treatment Progress of Pregnancy with Severe Hepatitis

HUANG Linlin LIU Jian

Department of Obstetrics and Gynecology， The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing， 404100 China

[Abstract] Pregnancy with severe hepatitis is a diseases that characterized by acute onset， rapid progress， complex clinical symptom， high mortality， and viral hepatitis is the main cause of this disease， 0.2% -0.5% of them clinically may progressed to severe hepatitis， although rare， but once happened there will be a serious threat to the lives of mother and baby， in recent years， great progress has been taken on its treatment， summarized as followed.

[Key words] Pregnancy； Severe hepatitis； Treatment； Progress； Summary

重癥肝炎是干細(xì)胞不同程度大片壞死的病理結(jié)果，肝功能能否逆轉(zhuǎn)，取決于存活肝細(xì)胞數(shù)量。臨床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可發(fā)展到重型肝炎，妊娠合并重型肝炎雖然很少見(jiàn)，但其是一個(gè)以發(fā)病急，進(jìn)展快，臨床癥狀復(fù)雜，病死率高為特征的疾病。在不發(fā)達(dá)的非洲及亞洲國(guó)家里感染乙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎的孕婦中最常見(jiàn)，有報(bào)道[1-2]稱產(chǎn)婦死亡率為56%～75%、圍產(chǎn)兒病死率37%～49%。故有效的治療妊娠合并重癥肝炎是目前亟待解決的問(wèn)題，但目前對(duì)此病仍缺乏有效的措施，仍已綜合治療為主，下面我就近年來(lái)處理妊娠合并重癥肝炎方面的文獻(xiàn)作一綜述。

1 預(yù)防

1.1 甲肝

預(yù)防甲肝包括主動(dòng)和被動(dòng)免疫。其可作為一個(gè)單抗原疫苗或與乙型肝炎病毒疫苗組合為聯(lián)合疫苗。疫苗都含有滅活病毒且可在懷孕期間安全使用。單抗原疫苗注射兩次。結(jié)合疫苗被批準(zhǔn)用于18歲以上的人需注射3次。通常一次注射后，94%～100%的成年人達(dá)到保護(hù)水平的抗體量，而第二次注射后100%的人達(dá)到保護(hù)水平抗體量。其保護(hù)作用已被證明可持續(xù)20年[3]。

1.2 乙肝

美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了2個(gè)產(chǎn)品為預(yù)防乙型肝炎：乙型肝炎免疫球蛋白（免疫球蛋白），和B型肝炎疫苗。其在懷孕與母乳喂養(yǎng)期間使用是安全的。要擁有完整的免疫力，必須完成連續(xù)3次序貫注射（0、1、6月），然而妊娠特殊性是很難完成的，Sheffield 和 colleagues研究發(fā)現(xiàn)，加快這一進(jìn)程（即在0、1、4月完成3次序貫注射），其血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到90%以上[4]。乙肝免疫球蛋白個(gè)體在暴露后單獨(dú)使用，保護(hù)作用可維持3～6個(gè)月，其主要還是用于對(duì)乙肝疫苗的輔助作用。新生兒出生后12～24 h內(nèi)聯(lián)合注射乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗其預(yù)防感染有效率可達(dá)95%[5]。

1.3 丙肝

丙肝沒(méi)有疫苗可用于HCV陽(yáng)性的婦女或其新生兒，當(dāng)母體檢測(cè)不到HCV DNA時(shí)，其傳播概率僅為0%～3%；但有傳染高風(fēng)險(xiǎn)的婦女，應(yīng)定期接受預(yù)防傳染的教育。因?yàn)橥ㄟ^(guò)性傳播概率較低，一夫一妻制家庭無(wú)需改變其性行為，但應(yīng)該定期檢查。丙肝不是母乳喂養(yǎng)禁忌癥。

1.4 丁肝

目前沒(méi)有HDV特異疫苗。由于HDV生存需要HBV的存在，所有防治乙肝病毒的措施，都會(huì)阻止HDV。

1.5 戊肝

目前沒(méi)有FDA認(rèn)可的戊肝病毒疫苗，然而，HEV高效的重組疫苗已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，但廣泛推廣使用前針對(duì)妊娠人群的理論數(shù)據(jù)仍然缺乏。其他一般預(yù)防措施包括避免使用未知水源，使用未知水源清洗食物，在高危國(guó)家或地區(qū)，應(yīng)用大于70℃的水加熱肉類20 min以上以消滅病毒。

2 綜合治療

2.1 一般處理

絕對(duì)臥床休息，嚴(yán)格消毒隔離，精神鼓勵(lì)減輕心理負(fù)擔(dān)，抽搐者用硫酸鎂解痙、降壓，密切監(jiān)測(cè)生命體征并監(jiān)測(cè)24 h出入量、每小時(shí)尿量、水電解質(zhì)變化、酸堿平衡、肝腎功能、凝血功能等。

2.2 補(bǔ)充能量

以低脂低蛋白，富含維生素清淡飲食為主，給予一定量的葡萄糖（10%葡萄糖注射液1 000 mL，既補(bǔ)充能量，必要時(shí)還能防止及糾正低糖血癥），大量維生素（維生素C4-6 g，維生素K120-30 mg），或精氨酸10～20 g/d，支鏈氨基酸注射液250 mL/d靜滴根據(jù)消化吸收功能和體重變化，適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)（昏迷期間避免一切蛋白質(zhì)）、無(wú)機(jī)鹽等。不能進(jìn)食者，需行鼻飼補(bǔ)充足量的能量。

2.3 維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡

重癥肝炎患者為免致水鈉儲(chǔ)溜，水腫，每日液體應(yīng)限制在1 000～1 500 mL[6]，必要時(shí)用適量利尿劑利尿，并加用降血壓藥物，防止肝性腦病。根據(jù)患者血清指標(biāo)及時(shí)補(bǔ)充氯化鉀、葡萄糖酸鈣，改善飲食，給予含鉀豐富的蔬菜、水果、鮮桔子，多食含鈣豐富的豆制品等而糾正電解質(zhì)紊亂，必要時(shí)需血液凈化維持電解質(zhì)、酸堿平衡。

2.4 糾正低蛋白血癥

根據(jù)孕婦實(shí)際情況每日或隔日人血白蛋白輸注，以補(bǔ)充蛋白質(zhì)消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。在輸注的前提是需保持正常的滲透壓，以期達(dá)到糾正低蛋白血癥的效果。

2.5 糾正凝血功能

可以行新鮮血漿，全血，冷沉淀，纖維蛋白原，凝血酶原復(fù)合物，血小板等輸注，改善患者凝血功能，防治出血、感染，改善預(yù)后，降低死亡率。大出血時(shí)也可應(yīng)用止血藥物如維生素Kl、三七粉、云南白藥，止血敏等，高度懷疑或確診DIC者及早應(yīng)用肝素可阻斷DIC發(fā)展，但因肝臟對(duì)肝素滅活減少，應(yīng)小劑量并控制總量。

3 針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療

3.1 抑制免疫損傷

腎上腺皮質(zhì)激素既能抑制細(xì)胞免疫，又能抑制體液免疫，具有抗炎，加速代謝，穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用，常用氫化可的松琥珀酸鈉100～150 mg/d，如用5 d仍無(wú)效者應(yīng)停藥，同時(shí)注意激素的副作用，如感染，出血等，還可以胸隙素，9mg/次以上。

3.2 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)及保肝治療

研究表明慢性重癥肝炎的預(yù)后主要與血清谷草轉(zhuǎn)氨酶與血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的比值、血清總膽紅素、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、血清總膽固醇、總膽汁酸、膽酶分離及低鈉血癥等密切相關(guān)[7]。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、改善肝血流同時(shí)輔助肝臟解毒功能與護(hù)肝治療可使肝功受損大大降低；。臨床應(yīng)用較多的治療藥物有甘草酸二胺（甘利欣）、復(fù)方甘草甜素（美能）、前列腺素E1，多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）及抗氧化劑[如還原型谷胱甘肽和N一乙酰半胱胺酸（NAC）]等。

4 針對(duì)病因的治療

4.1病因治療

既往對(duì)重癥肝炎的抗病毒治療不重視，現(xiàn)認(rèn)為病毒在機(jī)體持續(xù)復(fù)制而誘發(fā)亢進(jìn)的免疫應(yīng)答是重型肝炎的主要致病因素，現(xiàn)認(rèn)為妊娠晚期，核苷類似物與血清疫苗接種聯(lián)合應(yīng)用可減少母嬰垂直傳播[9]。現(xiàn)目前有數(shù)據(jù)提示安全性藥物的只有拉米夫定，替比夫定和替諾福韋，替比夫定和替諾福韋被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局列為妊娠期B級(jí)藥品（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未能證明其對(duì)胎兒的影響也沒(méi)有良好的人群實(shí)驗(yàn)），拉米夫定被定為C級(jí)藥物（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒有不良影響但還沒(méi)有人群實(shí)驗(yàn)證明著一點(diǎn)，有沒(méi)有足夠的和很好的控制在人類的研究，但妊娠期實(shí)用其潛在的好處大于盡管潛在的風(fēng)險(xiǎn)）。

4.2 免疫抑制劑

糖皮質(zhì)激素地塞米松可促胎肺成熟，主張?jiān)缙趹?yīng)用，同時(shí)也可改善中毒癥狀，也能一定程度抑制免疫反應(yīng)。而胸腺素α1可調(diào)節(jié)患者的免疫功能。

5 人工肝、肝移植、干細(xì)胞移植

5.1 人工肝

重癥肝炎患者肝功能損害嚴(yán)重，易發(fā)生肝腎綜合征、肝性腦病，人工肝治療的主要目的是暫時(shí)替代肝臟的功能，能及時(shí)有效地清除血漿中的膽紅素、膽酸、內(nèi)毒素等，并能補(bǔ)充白蛋白、凝血因子等物質(zhì)，有利于治療高膽紅素血癥，改善凝血功能，肝性腦病者還可改善意識(shí)障礙[10] 。術(shù)前人工肝支持可以改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，提高患者的手術(shù)耐受力；術(shù)后可以促進(jìn)恢復(fù)，減少并發(fā)癥發(fā)生。對(duì)孕產(chǎn)婦行人工肝治療，可明顯降低孕產(chǎn)婦死亡率，減少產(chǎn)后出血量，提高了圍產(chǎn)兒存活率，臨床療效十分顯著，且該療法安全性高，患者恢復(fù)快，適合臨床廣泛推廣。

5.2肝移植

肝移植已成為終末期重癥肝炎最好的選擇，目前國(guó)內(nèi)外已有較多妊娠期重癥肝炎肝移植成功案例報(bào)道，甚至已有孕中期進(jìn)行肝移植并在晚孕成功產(chǎn)下健康女?huà)氲陌噶袌?bào)道，且連續(xù)三年觀察，并未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥[11]。但目前肝移植時(shí)機(jī)尚未得到統(tǒng)一，有作者[12] 認(rèn)為以下情況應(yīng)行肝移植：① 總膽紅素重癥肝炎患者>600 t～mol/L，晚期肝硬變>300 t～mol/L；②Frr大于45 S，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）低于40% ；③Ⅱ°～ Ⅲ°肝昏迷；④ 血氨持續(xù)>100 t～mol/L；⑤ 膽堿酯酶<2 000 U/L；⑥ 出現(xiàn)肝腎綜合征。

5.3干細(xì)胞移植

干細(xì)胞治療肝臟疾病是目前全球研究的焦點(diǎn)。到目前為止，這樣的研究依賴于嚙齒類動(dòng)物的肝衰竭模型。有研究表明[13]，將人胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)門(mén)靜脈移植入中國(guó)小型豬肝衰竭模型，結(jié)果顯示其可能能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并顯著延長(zhǎng)肝衰竭存活時(shí)間。但仍然缺乏基于大量人群的研究數(shù)據(jù)。

6 防治并發(fā)癥

6.1 防治肝性腦病

肝性腦病發(fā)病機(jī)制仍然不明了，現(xiàn)主要認(rèn)為有氨中毒、氨基酸代謝異常、假性神經(jīng)遞質(zhì)形成、Y一氨基丁酸學(xué)說(shuō)、內(nèi)源性的苯二氮卓類增加學(xué)說(shuō)，其中氨中毒學(xué)說(shuō)研究最為廣泛。肝性腦病預(yù)治需要幾個(gè)步驟：消除誘發(fā)因素，清除毒素，合理的營(yíng)養(yǎng)支持，腸道菌群調(diào)節(jié)和下調(diào)全身和腸源性炎癥。

誘發(fā)因素的預(yù)防和控制：預(yù)防胃腸道出血、脫水 、感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥、利尿劑導(dǎo)致的脫水、腹瀉或嘔吐、便秘，避免神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物、經(jīng)頸靜脈內(nèi)肝門(mén)脈分流、使用鎮(zhèn)靜和麻醉藥品等。

清除毒素：氮代謝在肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，是防止肝性腦病的關(guān)鍵步驟。氨、硫醇，酚，短中鏈脂肪酸都被認(rèn)為與肝性腦病有關(guān)。大多數(shù)的這些有毒物質(zhì)是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的。不可吸收的雙糖如乳果糖和乳糖醇，能降低氨的產(chǎn)生和吸收，使腸道處于酸性環(huán)境，促進(jìn)NH3的轉(zhuǎn)化為非吸收NH4+；抗生素因其抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生氨的能力被長(zhǎng)期作為對(duì)不吸收性雙糖不耐受病人的選擇，其中新霉素最常用，但因其可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如腎毒性和耳毒性限制只能短時(shí)間使用。其他抗菌藥物，如甲硝唑長(zhǎng)期使用與肝硬化相關(guān)的神經(jīng)毒性相關(guān)，而腸道細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)排除了萬(wàn)古霉素的常規(guī)使用。而利福昔明是一種吸收較差的合成抗生素，具有廣譜的抗菌活性，為利福霉素衍生物，它通過(guò)阻斷細(xì)菌RNA的合成而達(dá)到抗菌目的。在胃腸道高濃度而全身低濃度吸收。由于這一特性，利福昔明的安全性要優(yōu)于全身性抗生素，特別是對(duì)肝病患者，使它適合長(zhǎng)期使用，并能有效治療及預(yù)防感性腦病[14]。對(duì)宿主有益的細(xì)菌如雙歧桿菌，乳桿菌的生長(zhǎng)，，能間接減少有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，益生菌是活的非致病性微生物，抑制腸上皮細(xì)胞谷氨酰胺酶氨的產(chǎn)量，調(diào)節(jié)腸道通透性和調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)。益生菌發(fā)酵，產(chǎn)生乳酸，乙酸，丁酸，和氣體（主要是氫），由此產(chǎn)生的促動(dòng)力作用可能會(huì)增加產(chǎn)氨細(xì)菌的排出。益生菌也可能通過(guò)降低菌群易位和內(nèi)毒素血癥、改善高動(dòng)力循環(huán)提高整體肝功能，但McGee RG [15]研究表明益生菌對(duì)肝性腦病沒(méi)有益處，不推薦使用。

6.2 防治肝腎綜合征

肝腎綜合征的預(yù)防基礎(chǔ)是維護(hù)水化，早期預(yù)防或治療膿毒癥，肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的患者，細(xì)菌性敗血癥或急性酒精性肝炎是腎功能不全發(fā)展十分危險(xiǎn)的因素。避免腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥，氨基糖苷類抗生素和利尿劑，特別是在有腹水的肝硬化患者[16]。如果有證據(jù)證明腎功能惡化應(yīng)早期干預(yù)。靜脈注射白蛋白已被證明能預(yù)防腎功能不全。其可以減少肝腎綜合征自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)病率，預(yù)防與提高生存率。當(dāng)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和血清膽紅素水平大于68.4 mmol/L （4 mg/dL）或血清肌酐水平大于88.4 mmol/L（1 mg/dL）患者明確需要白蛋白治療。建議的劑量是1.5 g/kg第一天和1 g/kg第三天，最多分別為150和100 g [18]。

6.3 防治產(chǎn)后出血及DIC

肝炎發(fā)生后，凝血因子的產(chǎn)生減少，其中以1I、Ⅶ、Ⅸ、X等因子為著；而第1因子（纖維蛋白原）、抗凝血酶Ⅲ及抗纖溶酶也可顯著減少。肝細(xì)胞受損釋放出大量凝血活酶樣物質(zhì)，終導(dǎo)致DIC的發(fā)生。產(chǎn)后出血及DIC重在預(yù)防：①積極治療原發(fā)病、去除病因如控制感染，防治休克，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等；②改善微循環(huán)障礙：擴(kuò)容，解痙等及早疏通微循環(huán)；③重建凝血——抗凝血功能平衡：抗凝藥物如肝素，低分子右旋糖酐，阿斯匹林等。肝素是DIC首選的抗凝療法。急性或暴發(fā)型DIC通常選用肝素鈉10 000-30 000 u/d，一般為15 000 u/d左右。靜脈滴注，每6小時(shí)不超過(guò)4 000～6 000u。根據(jù)病情可連用3～5 d；④補(bǔ)充凝血因子和血小板，出血傾向十分嚴(yán)重的病人，可輸血或補(bǔ)充血小板等凝血物質(zhì)；⑤抗纖溶治療，適用于繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)為主的DIC晚期。一般應(yīng)在已進(jìn)行有效原發(fā)病治療，抗凝治療及補(bǔ)充凝血因子的基礎(chǔ)上應(yīng)用。

7 產(chǎn)科處理

目前早孕患者主張待病情控制后行人工流產(chǎn)，出現(xiàn)不全流產(chǎn)應(yīng)清宮，此時(shí)子宮較小，出血一般較少，但還是需要特別注意患者凝血功能，術(shù)前做好大出血、預(yù)防DIC等搶救措施。中期妊娠患者的處理尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，有的建議及時(shí)終止妊娠，有些則提出單純終止妊娠并不能明顯改善肝臟功能，反而分娩、手術(shù)、麻醉會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，加速肝衰，使母兒死亡率增加，終止妊娠方式有利凡諾羊膜腔內(nèi)注射、米非司酮聯(lián)合米索前列醇、水囊引產(chǎn)等。而前兩者因?yàn)閷?duì)肝功能影響較大，可能使產(chǎn)程延長(zhǎng)，陰道流血增多、腹痛劇烈而至患者情況進(jìn)一步惡化等因素而使用受限，水囊引產(chǎn)因?qū)Ω喂δ軣o(wú)損害，經(jīng)濟(jì)方便，不失為一種中期妊娠的合適的選擇[18]。而晚期妊娠時(shí)考慮到胎兒存活問(wèn)題，終止妊娠方式選擇有剖宮產(chǎn)及陰道分娩，其中剖宮產(chǎn)也是挽救孕婦生命一種治療方式，可提高母嬰生存率，對(duì)有DIC傾向或已經(jīng)發(fā)展為DIC的患者應(yīng)剖宮產(chǎn)的同時(shí)行子宮切除術(shù)，術(shù)前積極糾正凝血功能及支持治療，術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用前列腺素促宮縮，術(shù)后宮腔放置水囊及縮宮素持續(xù)靜點(diǎn)可顯著減少產(chǎn)后出血率及子宮切除率，改善肝功能及孕婦預(yù)后。因疾病本身原因陰道分娩可能致產(chǎn)后大出血、胎盤(pán)滯留、宮縮乏力等危險(xiǎn)狀態(tài)，故有的學(xué)者認(rèn)為妊娠合并重癥肝炎應(yīng)盡量行剖宮產(chǎn)，目前陰道分娩仍缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，妊娠合并重癥肝炎，貴在預(yù)防，其中又以病毒性肝炎的主動(dòng)預(yù)防為主要措施，一旦發(fā)生，則以綜合治療為主，防治肝功能惡化，嚴(yán)防肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，選擇恰當(dāng)方式及時(shí)終止妊娠，在保證孕婦生命的情況下盡量胎兒存活率。

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（收稿日期：2015-01-10）