崔少華 白皓 董莉莉 趙怡卓 顧愛(ài)琴 張偉 樓煜清 姜麗巖

腦是惡性腫瘤常見(jiàn)的血道轉(zhuǎn)移部位。在確診時(shí)，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）各約有20%和10%的病例已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而20%的NSCLC病例在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者預(yù)后差，采取積極的治療措施后也僅有大約6個(gè)月的生存時(shí)間[1]。目前，對(duì)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移主要采用局部放療或手術(shù)方法治療，而對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移則采用全腦放療[2]。但有研究[3-5]表明，針對(duì)單發(fā)病灶，多種方法聯(lián)合治療的療效要優(yōu)于單純的局部治療，但聯(lián)合治療會(huì)造成患者神經(jīng)功能障礙，且治療后多數(shù)患者會(huì)因快速?gòu)?fù)發(fā)而死亡，使腦轉(zhuǎn)移成為肺癌治療失敗的主要原因之一。

影響肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生和患者生存的因素很多，Robnett等[6]對(duì)150例接受根治性放化療的局部晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)臨床分期、組織學(xué)類型、接受誘導(dǎo)化療等因素與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。確診時(shí)臨床分期越晚、組織類型為非鱗癌和接受誘導(dǎo)化療的NSCLC更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。Ceresoli等[7]評(píng)估局部晚期接受多學(xué)科治療后NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，大多數(shù)患者治療后2年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移病灶一般為單發(fā)，年齡＜60歲者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。Gehan等[8]研究表明，年齡、腦轉(zhuǎn)移癥狀、治療方法等可能影響到腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間。此外，有關(guān)肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后及生存影響因素的研究也有報(bào)道[9,10]。

本研究對(duì)可能影響肺癌腦轉(zhuǎn)移生存的臨床因素進(jìn)行收集和分析，通過(guò)單因素和多因素生存分析，得到影響腦轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，以期為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供一定的研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院2002年-2008年有病理組織確診并發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的肺癌病例。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)確診的肺癌，組織學(xué)類型不限；經(jīng)頭顱增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或頭顱增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、癥狀、體征或手術(shù)證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能確診肺癌腦轉(zhuǎn)移的病例。收集相關(guān)的臨床信息，包括性別、年齡、組織類型、分化程度、腦轉(zhuǎn)移部位、原發(fā)癌臨床分期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、顱外轉(zhuǎn)移、治療方法、治療周期、確診肺癌到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間（轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間）、腦轉(zhuǎn)移次序等。符合條件的病例共323例，其中2例失訪，沒(méi)有納入最終的生存分析。臨床基本資料的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表1。其中＞60歲（67.5%）、男性（67.5%）、腺癌（63.7%）居多；分化程度主要是中分化和低分化；轉(zhuǎn)移范圍的情況較均衡，中央型和周圍型分別為156例（48.4%）和166例（51.6%）；肺癌確診時(shí)的臨床分期集中在IV期（52.8%）；ECOG PS以0分-2分居多（84.6%）；從確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的間隔時(shí)＜6個(gè)月、6個(gè)-12個(gè)月、＞12個(gè)月的人數(shù)分別是62例（32.8%）、76例（40.2%）、51例（27.0%），其他134例患者確診時(shí)即已發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的部位主要是大腦（92.2%）；轉(zhuǎn)移數(shù)目可為單個(gè)（165例，51.2%）或多個(gè)（157例，48.8%）；治療方法以化療和放療聯(lián)合（54.2%）多見(jiàn)；治療≤3周期和≥4周期的患者分別為120例（43.6%）和155例（56.4%）；有腦轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)的有178例（55.3%）；發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移的有183例（56.8%）；發(fā)生腦轉(zhuǎn)移同時(shí)也發(fā)生其他顱外轉(zhuǎn)移的有103例（57.5%）。

1.2 隨訪資料 以發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間為起點(diǎn)，患者死亡的時(shí)間為主要研究終點(diǎn)，確立總生存期（overall survival,OS）。在隨訪截止日期沒(méi)有死亡的病例，作為刪失數(shù)據(jù)處理。隨訪方式為門診隨訪或電話隨訪，隨訪截止日期是2014年5月。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier（K-M）法對(duì)每個(gè)臨床因素（變量）的不同水平進(jìn)行生存分析，Log-rank法進(jìn)行生存曲線的比較。對(duì)單因素生存分析有意義的變量，進(jìn)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行后續(xù)多因素分析，篩選出對(duì)腦轉(zhuǎn)移生存具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用的因素。本研究所有的檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素生存分析 截止隨訪結(jié)束，共有307例（95.6%）患者死亡，14例患者存活。中位總生存期為7.8個(gè)月，生存曲線見(jiàn)圖1。K-M法對(duì)每個(gè)變量的不同水平分析和比較（Log-rank檢驗(yàn)）顯示年齡、ECOG PS、轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間、轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療方法、治療周期、腦轉(zhuǎn)移癥狀、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移次序能夠影響肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存，P分別為0.014、＜0.001、0.017、0.001、＜0.001、＜0.001、0.026、0.004、0.001。而性別、病理組織學(xué)類型、分化程度、臨床分期、轉(zhuǎn)移范圍、腦轉(zhuǎn)移部位不能影響腦轉(zhuǎn)移患者的生存，P分別為0.627、0.814、0.195、0.052、0.111、0.489（表2）。在進(jìn)行Cox回歸分析時(shí)，考慮到臨床分期P接近0.05，且該因素具有較大的臨床意義，因此適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，將這一因素也納入后續(xù)Cox回歸分析。

2.2Cox多因素回歸分析 對(duì)包括臨床分期在內(nèi)的10個(gè)變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析（Enter法），結(jié)果顯示，治療周期和顱外轉(zhuǎn)移是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P均＜0.001）。而其他因素，包括顯示年齡、ECOG PS、轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間、轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療方法、腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移次序、臨床分期均不是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，P分別為0.541、0.397、0.885、0.287、0.815、0.327、0.361、0.486（表3）。對(duì)Cox回歸分析得到的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，治療周期和顱外轉(zhuǎn)移的K-M單因素分析及Log-rank比較結(jié)果分別列于圖2和圖3。

表1 腦轉(zhuǎn)移患者的基本臨床資料Tab1 Basic clinical data of patients with brain metastases

表2 Kaplan-Meier法單因素生存分析Tab2 Univariate survival analysis by Kaplan-Meier method

表3 Cox回歸分析結(jié)果Tab Result of Cox regression analysis

圖1 Kaplan-Meier法繪制的321例患者的生存曲線Fig1 Survival curves by Kaplan-Meier method for 321 patients

圖2 不同治療周期總生存曲線及比較Fig2 Kaplan-Meier curves of overall survival for different treatment cycles

圖3 顱外轉(zhuǎn)移因素的總生存曲線及比較Fig3 Kaplan-Meier curves of overall survival for extracranial metastasis

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗的主要原因之一[11-14]，多種因素可能影響到肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存。本研究表明，年齡、ECOG PS、轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間、轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療方法、治療周期、腦轉(zhuǎn)移癥狀、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移次序能夠影響到肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存，而治療周期和是否有顱外轉(zhuǎn)移是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

本研究所納入的病例中腺癌占多數(shù)，其原因可能是肺腺癌容易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，許多患者常在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀后才發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)腫瘤。而鱗癌往往先出現(xiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生較腺癌要晚，也不如腺癌多見(jiàn)，所以腦轉(zhuǎn)移患者的多數(shù)病理類型是腺癌。分化狀態(tài)以中低分化為主，因?yàn)橹?、低分化腫瘤的惡性程度高，容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)已屬晚期，出現(xiàn)了局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以IIIb期和IV期病例較多。

K-M生存分析顯示年齡和PS評(píng)分與腫瘤的預(yù)后有關(guān)。年輕患者（≤60歲）代謝強(qiáng)，腫瘤發(fā)展快，腦內(nèi)進(jìn)展的時(shí)間相對(duì)更短，預(yù)后更差。而＞60歲者肺、腦轉(zhuǎn)移瘤等生長(zhǎng)慢，預(yù)后反而會(huì)好。但以往有報(bào)道年齡與腦轉(zhuǎn)移患者的生存無(wú)關(guān)[6,10]，可能與兩組（≤60歲，＞60歲）樣本量不均衡有關(guān)。PS代表一般機(jī)體情況，PS評(píng)分低的患者，預(yù)后一般較差[15]。如晚期肺癌患者，除肺癌本身可能引起的臨床表現(xiàn)外，轉(zhuǎn)移的器官也有相應(yīng)表現(xiàn)，如病理性骨折、胸水等，而且有過(guò)手術(shù)、肺部慢性疾病的患者肺功能較差，加上腫瘤原因往往臥床不起。而PS相對(duì)較好的患者，身體各方面機(jī)能都較好，生存期長(zhǎng)。從確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目能夠間接反映腫瘤的惡性程度，間隔時(shí)間越短、轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，表明腫瘤發(fā)展越快，預(yù)后也越差。干預(yù)措施也會(huì)影響腦轉(zhuǎn)移預(yù)后，目前已有研究[16]結(jié)果顯示，單純化療或放療的療效不如化療聯(lián)合放療。本研究結(jié)果同樣顯示，接受單純放療或單純化療的患者生存期短于化療聯(lián)合放療的患者。表明單一治療方式對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的控制能力有限，不能延長(zhǎng)患者生存，而二者聯(lián)合治療是肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可選的治療方法，這可能與放療能破壞血腦屏障，增加血腦屏障的通透性，從而使化療藥物在腦脊液中達(dá)到較高濃度有關(guān)，二者聯(lián)合使用可以起協(xié)同作用[17,18]。

本研究中多數(shù)患者接受化療和放療聯(lián)合治療，化療作為多學(xué)科治療的主要方法，對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后存在較大影響。本研究證實(shí)治療≥4個(gè)周期的患者的中位總生存時(shí)間長(zhǎng)于治療不足4個(gè)周期的患者。4個(gè)周期內(nèi)（包括1個(gè)周期、2個(gè)周期、3個(gè)周期）的化療對(duì)腫瘤細(xì)胞，包括腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞的殺傷作用可能不夠，容易引起短期進(jìn)展從而使患者預(yù)后不良，生存期縮短。此外，傳統(tǒng)的化療一般是4個(gè)-6個(gè)周期，認(rèn)為4個(gè)-6個(gè)周期的治療才是比較合適的治療周期，而過(guò)少療程的治療對(duì)腫瘤控制效果不佳，達(dá)不到殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。此外，考慮到化療藥物能否通過(guò)血腦屏障，及肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者腫瘤的惡性程度可能更高、進(jìn)展更快，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者治療的療程應(yīng)該更長(zhǎng)。因此，治療超過(guò)4個(gè)周期的患者預(yù)后較好。因此，在化療毒副反應(yīng)可以接受的范圍內(nèi)，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用4個(gè)周期的化療是可取的，能夠一定程度延長(zhǎng)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期。

肺癌發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移常提示預(yù)后不良。Tian等[19]的研究表明，放療后肺癌原發(fā)灶是否控制，有否肺或骨轉(zhuǎn)移，是影響生存期和預(yù)后的因素。此外，近期Bae等[20]對(duì)2,832例肺癌術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但沒(méi)有顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腺癌亞型、長(zhǎng)的無(wú)病生存時(shí)間、系統(tǒng)治療腦轉(zhuǎn)移、局部治療腦轉(zhuǎn)移（手術(shù)或立體定向放射外科）的NSCLC預(yù)后好，且它們都是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，對(duì)僅有腦轉(zhuǎn)移而沒(méi)有顱外轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)采取積極的治療措施，延長(zhǎng)這部分潛在獲益人群的生存。本研究Cox多因素分析顯示治療周期和有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其他變量的作用均被掩蓋，可能是多個(gè)變量間有相互作用的結(jié)果，如分化程度可以代表腫瘤的惡性程度，與PS評(píng)分、分期等都有一定關(guān)系。

Sperduto等[9]回顧性分析5,067例接受腦轉(zhuǎn)移治療的患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)體力狀態(tài)（卡式評(píng)分）、年齡、有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目等與肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)。Tang等[10]對(duì)接受放療的125例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC進(jìn)行研究，結(jié)果顯示體力狀況評(píng)分≤2分、癲癇發(fā)作、寡轉(zhuǎn)移灶的積極局部治療（手術(shù)或立體定向放射外科治療）、治療后續(xù)采用全身性治療的患者預(yù)后較好。這些研究得到的結(jié)論與本研究有所不同，其原因可能是分析所選入的臨床因素不同，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果的差異。但本研究對(duì)臨床有一定指導(dǎo)意義，通過(guò)K-M單因素生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析，我們發(fā)現(xiàn)，治療周期和顱外轉(zhuǎn)移是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)存在肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，沒(méi)有其他部位轉(zhuǎn)移是潛在的治療獲益人群。此外，在平衡療效和風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，進(jìn)行4個(gè)周期以上的化療可以延長(zhǎng)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存。

綜上所述，肺癌是一種復(fù)雜的疾病，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤的異質(zhì)性密切相關(guān)，且多種因素可能影響腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[21]。本研究收集影響肺癌腦轉(zhuǎn)移生存的臨床因素，通過(guò)單因素和多因素生存分析，得到治療周期和有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移是影響腦轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，本研究是回顧性分析，可能摻雜沒(méi)有考慮到的因素，引起一定的偏倚，還需要今后開展大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。