止痛藥：從上癮到不上癮

李月

疼痛其實(shí)在有些方面對(duì)人類有益，因?yàn)樘弁淳嫒藗?，身體某個(gè)地方出毛病了，需要檢查和醫(yī)治。如果沒有疼痛，人們往往會(huì)耽誤治病。疼痛還可以作為人的一種感覺甚至類似于苦難的情緒體驗(yàn)而有益于人。但是，絕大多數(shù)人可不這么認(rèn)為，而是一有疼痛就如臨大敵，非要服用止痛藥把疼痛消滅不可，于是，世上有了許許多多的止痛藥，也因此有了許多依賴止痛藥而生活的人。他們對(duì)止痛藥上癮，已經(jīng)離不開止痛藥了。

止痛藥的類別

并非所有的止痛藥都有成癮性，或者即便止痛藥有成癮性，也有程度的差異，因此首先要知道止痛藥的種類，以了解哪些藥有成癮性或成癮性小。

第一類用于一般常見疼痛的止痛藥是非甾體類抗炎藥。這類藥包括：阿司匹林、布洛芬、消炎痛、撲熱息痛、保泰松、羅非昔布、塞來昔布等。它們的止痛作用比較弱，沒有成癮性，使用廣泛，療效確切，可用于感冒引起的肌肉酸痛、疲勞性頭疼、神經(jīng)痛等。

第二類止痛藥是中樞性止痛藥，屬于二類精神藥品，以曲馬多為代表，是人工合成的中樞性止痛藥。曲馬多的止痛作用比一般的解熱止痛藥要強(qiáng)，止痛效果是嗎啡的1/10，主要用于中等程度的各種急性疼痛及手術(shù)后疼痛等。曲馬多也是處方藥，在2004年被國(guó)家列為精神藥品。長(zhǎng)期使用中樞性止痛藥會(huì)造成依賴甚至成癮。

第三類是麻醉性止痛藥，以可待因、嗎啡、杜冷丁等阿片類藥為代表，包括弱阿片類和強(qiáng)阿片類。這類藥止痛作用很強(qiáng)，長(zhǎng)期使用會(huì)成癮，主要用于晚期癌癥病人。弱阿片類止痛藥以可待因?yàn)榇恚梢鸷粑种?，還有右旋丙氧酚、羥考酮和強(qiáng)痛定等。強(qiáng)阿片類藥以嗎啡為代表，常用的有口服嗎啡普通片和控釋片，其他強(qiáng)阿片類藥還有丁丙諾菲、芬太尼、美散痛和杜冷丁等。

第四類是解痙止痛藥，主要用于治療胃腸和其他平滑肌的痙攣性疼痛，比如胃腸、膽道、泌尿道的絞痛，代表性藥物有阿托品、普魯本辛、癲茄片、山莨菪堿等。這類以阿托品為代表的藥物一般沒有成癮性，但是它們除了有解痙止痛的作用外，還具有散大瞳孔使眼內(nèi)壓升高的作用，如果患者患有青光眼，阿托品可導(dǎo)致急性青光眼發(fā)作，不僅加重原有病情，甚至還可造成失明。

第五類是抗焦慮類止痛藥，代表性藥物為安定。頭痛病人常伴有焦慮、緊張、不安，緊張性頭痛病人由于面部肌肉緊張、收縮使頭痛更加嚴(yán)重，因此抗焦慮藥物可以使情緒穩(wěn)定、肌肉放松，因而也用于頭痛的治療。這類藥也有成癮性。

從上述五類止痛藥來看，第一類和第四類無成癮性或成癮性小，其他三類均有成癮性。

止痛藥的成癮性有多大？

止痛藥成癮屬于藥物成癮中的一類。世界衛(wèi)生組織對(duì)藥物成癮的定義是，在生理以及行為上不同程度地將使用精神活性藥物（麻醉藥物）作為日常首要之事，其特點(diǎn)是渴求獲得及使用這些藥物，并有長(zhǎng)期尋求這些藥物的行為。如果有下列6種現(xiàn)象中的3種以上者，就可以診斷為藥物成癮。

1.對(duì)某種藥物的強(qiáng)烈渴求或難以抑制的精神需求;2.難以控制對(duì)該類藥物的使用行為;3.當(dāng)終止使用或減量使用該類藥物時(shí)，使用者會(huì)出現(xiàn)典型的戒斷性癥狀，于是再次使用相同或類似的藥物以期緩解或避免出現(xiàn)戒斷性癥狀;4.出現(xiàn)耐藥性表現(xiàn)，例如需要增加麻醉藥物劑量以便達(dá)到原來使用較低劑量時(shí)獲得的效果;5.由于迷戀于該類藥物，病人越來越對(duì)其他社會(huì)上的娛樂性活動(dòng)不感興趣，而把更多的時(shí)間用于尋求及使用該類藥物上或需要更長(zhǎng)時(shí)間從藥物作用中恢復(fù)過來;6.盡管已經(jīng)表現(xiàn)出藥物過量的毒性反應(yīng)，例如出現(xiàn)精神抑郁或功能障礙，病人也確實(shí)知道這些有害的結(jié)果的性質(zhì)及程度，但還是持續(xù)地使用該藥。

人們對(duì)止痛藥的成癮也要根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)來判斷。一項(xiàng)調(diào)查顯示，止痛藥的成癮主要來自處方藥，因?yàn)?1.6%的成癮者的藥物來自醫(yī)生處方。其中，抗焦慮類止痛藥的成癮性較大。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗焦慮藥物的使用率為6.18%，其中1/4的使用者成癮，使用的藥物以安定為主，占66.36%。

中國(guó)有多少人對(duì)止痛藥成癮目前還沒有準(zhǔn)確的調(diào)查和統(tǒng)計(jì)，可能香港的情況比較嚴(yán)重一些。香港有一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，4%的香港人對(duì)安定類止痛藥成癮。然而，止痛藥成癮是一個(gè)世界性問題。

發(fā)表于2013年8月29日的英國(guó)《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)首次對(duì)全球止痛藥成癮的調(diào)查表明，對(duì)一些流行止痛藥如維柯丁、奧施康定和可待因等上癮而導(dǎo)致死亡的人數(shù)多于吸毒致死的人。

但是，非處方類止痛藥也會(huì)讓人成癮。英國(guó)政府藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)藥品和保健品管理局早在幾年前就提醒公眾，人們平時(shí)隨處可在街上買到的止痛藥吃上3天就可能上癮。這類止痛藥丸都含有從鴉片中提取的可待因，而且不用醫(yī)生開處方就可以買到，一般用于緩解頭痛、背痛和經(jīng)痛。

因此英國(guó)數(shù)以萬計(jì)的人已對(duì)這類藥物產(chǎn)生依賴，很多人都是無意中產(chǎn)生的，女性尤其容易產(chǎn)生依賴。研究人員認(rèn)為，這是一種對(duì)止痛藥的隱性上癮。由于擔(dān)心上癮蔓延，英國(guó)藥品和保健品管理局已發(fā)布指令，從2010年起所有止痛藥的包裝上都必須醒目地標(biāo)示“可能引致上癮，僅可服用三天”。

杰克遜之死與止痛藥

為了防止止痛藥的成癮性，醫(yī)生都會(huì)指導(dǎo)患者服藥，而且也提供了一些服藥經(jīng)驗(yàn)。例如，先用不容易成癮的止痛藥。一般首先使用非阿片類藥物，如果用足所用藥物劑量仍不能達(dá)到止痛效果，可加用弱阿片類藥物，如果二者合用后仍不能止痛，則可以使用強(qiáng)阿片類藥物。

此外，可以聯(lián)合用藥，對(duì)中、重度疼痛，最好使用兩種以上止痛藥物，這樣可以減少藥物的用量及并發(fā)癥，增強(qiáng)止痛效果;還可以交替用藥，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間反復(fù)使用同一種止痛藥物不僅會(huì)導(dǎo)致耐藥性，也會(huì)成癮，所以要交替用藥。同時(shí)，用藥劑量要在確保安全的前提下由小到大，直到能對(duì)病人止痛為止。

盡管有這些使用止痛藥的方式，但是，止痛藥的耐藥性和成癮性還是在與日俱增。一些人甚至死于止痛藥的聯(lián)合用藥。例如，美國(guó)著名歌星邁克爾·杰克遜就是因?yàn)橹雇此幒玩?zhèn)靜劑上癮并大量服用而死亡。

根據(jù)警方的調(diào)查，杰克遜的私人醫(yī)生穆雷為杰克遜治療失眠癥大約有6周時(shí)間，他每天晚上為杰克遜靜脈注射50毫克鎮(zhèn)靜劑異丙酚。穆雷也曾擔(dān)心杰克遜對(duì)藥物成癮，所以曾設(shè)法讓其戒掉異丙酚，穆雷隨后將每天的異丙酚劑量減少到25毫克，并混合其他兩種鎮(zhèn)靜劑氯羥安定和咪唑安定使用。2009年6月23日，也就是杰克遜去世前兩天，穆雷為杰克遜只使用了氯羥安定和咪唑安定，停掉了異丙酚。

25日凌晨，穆雷試圖為飽受失眠之苦的杰克遜停用異丙酚。凌晨1點(diǎn)30分，他為杰克遜服用了普通安定片，但沒有效果;凌晨2點(diǎn)，他為杰克遜注射了氯羥安定;到了3點(diǎn)，杰克遜仍未入睡，于是穆雷為他注射了咪唑安定。在接下來的幾個(gè)小時(shí)里，穆雷為杰克遜使用了其他藥物。到了25日上午10時(shí)40分，在杰克遜的一再要求下，穆雷為杰克遜注射了25毫克異丙酚。之后，穆雷發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)生作用后就離開了杰克遜的房間，然后給他在休斯敦的診所和家人打了電話。當(dāng)他返回杰克遜房間時(shí)，發(fā)現(xiàn)杰克遜沒有了呼吸，便立即為杰克遜實(shí)施人工呼吸，杰克遜的一名隨從立即撥打了911報(bào)警電話。杰克遜隨后被送往加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心搶救，不久宣告不治。

表面上看，杰克遜是因?yàn)檫^量使用鎮(zhèn)靜劑而死亡，而且他也經(jīng)常服用佳樂定、左洛復(fù)等鎮(zhèn)靜劑，但是，這種對(duì)藥物的成癮和依賴始于他年輕的時(shí)候。杰克遜年輕時(shí)曾因拍廣告遭遇意外，頭部燒傷，此后他長(zhǎng)期使用鴉片類止痛藥，逐漸成癮。杰克遜3個(gè)孩子的保姆格蕾絲稱，杰克遜每天服用七八種不同的“鎮(zhèn)痛雞尾酒”混合藥物，其中包括3種麻醉性止痛藥，格蕾絲不得不多次幫他洗胃。同時(shí)，杰克遜對(duì)藥力很強(qiáng)的止痛藥奧施康定也產(chǎn)生了依賴。

異丙酚是一種強(qiáng)力鎮(zhèn)靜劑，必須由專業(yè)麻醉師管理使用，而穆雷并不具備用藥資格，即使他聲稱是為了幫助杰克遜睡眠而使用異丙酚，仍然難逃過失殺人的犯罪指控。所以，一般人對(duì)于止痛藥和鎮(zhèn)靜劑的依賴和成癮是難以克服的。

研發(fā)不成癮的止痛藥

那么，能否研發(fā)既能止痛又不成癮的止痛藥呢？現(xiàn)在，一個(gè)好消息傳來，未來人們可能通過不同的神經(jīng)信號(hào)通道止痛，從而不會(huì)對(duì)止痛藥產(chǎn)生上癮和耐受。

美國(guó)圣路易斯大學(xué)藥理學(xué)和生理學(xué)教授達(dá)尼埃拉·薩爾韋米尼等人在2014年11月19日的英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志《腦》季刊發(fā)表一篇論文稱，選擇性地激活內(nèi)源性腺苷A3受體（A3AR）可持續(xù)地緩解疼痛。利用腺苷的強(qiáng)效止痛作用，可以為慢性疼痛的有效療法提供一種實(shí)用的選擇。現(xiàn)在，薩爾韋米尼等人更是進(jìn)一步證明，腺苷A3受體通路如果能激活，則可以有效緩解幾種類型的疼痛。

腺苷A3受體激動(dòng)劑有幾種，如MRS5698和CF101等，而薩爾韋米尼等人證明，用高度選擇性的小分子量腺苷A3受體激動(dòng)劑MRS5698激活腺苷A3受體，可激活一種疼痛減輕通路，從而阻止或逆轉(zhuǎn)因神經(jīng)損傷造成的疼痛。因此，開發(fā)腺苷A3受體激動(dòng)劑作為治療慢性疼痛的藥物是有可能的。

研究人員對(duì)于腺苷A3受體激動(dòng)劑的認(rèn)識(shí)和使用由來已久，以前作為抗炎和抗癌藥，腺苷A3受體激動(dòng)劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并表現(xiàn)出良好的安全性。例如，另一種腺苷A3受體激動(dòng)劑CF101經(jīng)過一項(xiàng)為期12周、安慰劑對(duì)照的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)，有79名受試者被分成兩組（服藥組和安慰劑組）參與，結(jié)果顯示，服用CF101組在自身免疫、炎癥和疼痛方面都有明顯的降低，說明腺苷A3受體激動(dòng)劑的確有止痛效果。

薩爾韋米尼等人的研究結(jié)果還表明，腺苷A3受體激動(dòng)劑作為藥物有兩種優(yōu)勢(shì)：一是能對(duì)幾種類型的疼痛止痛，二是不會(huì)像阿片類藥物那樣引發(fā)鎮(zhèn)痛劑耐受和上癮。因此，腺苷A3受體激動(dòng)劑有可能成為一種新的無成癮性的止痛藥。不過，目前的研究只是證明腺苷A3受體激動(dòng)劑對(duì)嚙齒類動(dòng)物的慢性神經(jīng)疼痛有止痛作用，還需要對(duì)人進(jìn)行試驗(yàn)才能證明是否也有同樣的效果。

另一方面，薩爾韋米尼等人稱，腺苷A3受體激動(dòng)劑能有效緩解幾種類型的疼痛，但是，這也需要對(duì)人進(jìn)行試驗(yàn)才能確定。疼痛的生理和病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，疼痛有不同的神經(jīng)纖維和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，例如軀體和體表的痛覺介質(zhì)有P物質(zhì)，內(nèi)臟疼痛的痛覺介質(zhì)有緩激肽（BK）、五羥色胺（5-HT）和速激肽（NK）等。因此，即便腺苷A3受體激動(dòng)劑能有效緩解疼痛并且能讓人不上癮，也可能只是對(duì)某種或一些疼痛能起到這樣的作用，要指望其對(duì)所有的疼痛起到止痛作用，可能也不現(xiàn)實(shí)。

盡管如此，當(dāng)服用某種止痛藥而不上癮時(shí)，也是一種革命性的突破。

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