細(xì)胞君怎樣修復(fù)DNA？

2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了阿齊茲·桑賈爾、托馬斯·林達(dá)爾和保羅·莫德里奇，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞修復(fù)自身DNA的機(jī)制。

那么，“細(xì)胞君”究竟是怎樣修復(fù)自身DNA的呢？

復(fù)制DNA不出bug嗎？

人的幾乎每個(gè)細(xì)胞里都有DNA，它們編碼了人全部的遺傳信息。一個(gè)細(xì)胞里的DNA全長(zhǎng)超過2米，但人體有數(shù)十億細(xì)胞，所有的DNA加起來可以往返地球和太陽(yáng)之間250次。這么多DNA，全都是從受精卵里那兩米長(zhǎng)的DNA復(fù)制來的。

所有化學(xué)進(jìn)程都是不精確的，這幾十億次的復(fù)制之后早就應(yīng)該錯(cuò)得沒邊兒了，何況你的細(xì)胞還在每天承受活性分子和輻射帶來的損傷。但是我們大部分人都活得還挺好，基因并沒有變成一堆亂碼。這一神奇的成就是怎么實(shí)現(xiàn)的呢？

答案是，我們體內(nèi)有一群蛋白質(zhì)專門負(fù)責(zé)看管DNA。它們持續(xù)不斷地校對(duì)基因組，發(fā)現(xiàn)損傷就立刻著手修復(fù)。2015年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，表彰的就是發(fā)現(xiàn)這一修復(fù)機(jī)制的人。

細(xì)胞對(duì)DNA的修復(fù)，就像匠人修理木桶，木板拼合的規(guī)律是否會(huì)讓你想起堿基互補(bǔ)配對(duì)——G與C間形成三個(gè)氫鍵，A與T間形成兩個(gè)氫鍵；而除去破損木板再換上新的，恰與恢復(fù)堿基對(duì)間的氫鍵相似。

DNA修復(fù)“三板斧”

20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)知道DNA是生命的基礎(chǔ)，想來這個(gè)基礎(chǔ)肯定要十分結(jié)實(shí)，不然生命無法誕生。

但是托馬斯·林達(dá)爾對(duì)此產(chǎn)生了懷疑，他把DNA單獨(dú)提取出來，發(fā)現(xiàn)它其實(shí)沒有那么穩(wěn)定。就憑DNA本身的化學(xué)屬性，人的基因組每天都應(yīng)該遭受成千上萬的嚴(yán)重?fù)p傷，根本活不下去。這意味著，一定有什么別的機(jī)制阻擋了DNA的衰敗。

接下來的幾十年里，林達(dá)爾找到了“堿基切除修復(fù)”：細(xì)胞里有一種蛋白質(zhì)專門尋找一種特定的堿基錯(cuò)誤，然后把它從DNA鏈上切掉，從而修復(fù)它。

與此同時(shí)，阿齊茲·桑賈爾發(fā)現(xiàn)了另一種修復(fù)現(xiàn)象：細(xì)菌遭受大劑量紫外線照射之后本來應(yīng)該很快死掉，但是接下來用藍(lán)光照射卻能讓它們“死里逃生”。后續(xù)的研究讓他發(fā)現(xiàn)了“核苷酸切除修復(fù)”：不是剪掉單個(gè)的堿基，而是把一小段被紫外線損傷的核苷酸都切掉。

保羅·莫德里奇發(fā)現(xiàn)了第三種修復(fù)機(jī)制：DNA本來是雙鏈，但在復(fù)制的過程中會(huì)拆成兩條，各自作為模板形成新鏈。問題是，復(fù)制的時(shí)候可能會(huì)出錯(cuò)，讓兩邊的堿基對(duì)不上號(hào)，那蛋白質(zhì)要怎么知道哪條是舊的、哪條是新的，應(yīng)該把誰改正成誰呢？

莫德里奇和同事發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞會(huì)對(duì)DNA的鏈進(jìn)行標(biāo)記。正常DNA上通常會(huì)有修飾基團(tuán)，但剛剛完成復(fù)制的DNA新鏈還沒有這些修飾，蛋白質(zhì)可以憑此判斷哪條是舊有的、哪條是新加上的，從而知道該去修誰，此即“DNA錯(cuò)配修復(fù)”。

修復(fù)事不小，出錯(cuò)不得了

除了這三種機(jī)制之外，還有許多其他修復(fù)機(jī)制，它們每天糾正成千上萬的錯(cuò)誤，讓我們能活下去。一旦一個(gè)機(jī)制出了問題，錯(cuò)誤就會(huì)快速堆積，大大增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，許多類型的癌癥就依賴于這些機(jī)制的失靈——但得是部分失靈。全部機(jī)制都完好的話，新的錯(cuò)誤就很難產(chǎn)生，癌癥就不容易發(fā)展；但如果所有機(jī)制都?jí)牧耍?xì)胞就承受不了錯(cuò)誤，會(huì)很快死掉。許多癌癥藥物都是以破壞癌細(xì)胞殘存修復(fù)機(jī)制為目標(biāo)，從而進(jìn)行治療的。

因此，2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)不但增進(jìn)了我們對(duì)細(xì)胞的了解，還可能成為許多拯救生命藥物的來源。

讓我們記住這三個(gè)名字，和他們所做的貢獻(xiàn)——

阿齊茲·桑賈爾，1946年出生于土耳其薩武爾，2005年當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。他是美國(guó)北卡羅來納大學(xué)教堂山分校薩拉·格雷厄姆·基南生物化學(xué)教授。

保羅·莫德里奇，1946年出生，美國(guó)杜克大學(xué)詹姆斯·B·杜克生物化學(xué)教授，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

托馬斯·林達(dá)爾，1938年出生于瑞典斯德哥爾摩，他是挪威科學(xué)和文學(xué)研究院成員，1986年至2005年任英國(guó)弗朗西斯·克里克研究所克萊爾霍實(shí)驗(yàn)室主管。（來源：果殼網(wǎng) 責(zé)任編輯/余風(fēng)）