何歡等

【摘 要】以2，3，4-三氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、氨解、酯化、縮合、甲基化、環(huán)合、水解、氯代等反應合成了司美替尼，收率由13.1%提高至19.2%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

【關(guān)鍵詞】司美替尼；合成；工藝改進

司美替尼（Selumetinib， 1），化學名稱為5-[（4-溴2-氯苯基）氨基]-4-氟-N-（2-羥基乙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英國AstraZeneca公司研發(fā)，用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通過調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細胞肺癌（ NSCLC） 在內(nèi)的多種腫瘤的生長[1]。目前，司美替尼正處于治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 1100四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀（美國Agilent公司），Bruker ARX-300核磁共振儀（德國Bruker公司）。所用其他原料及試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

文獻報道的司美替尼的合成路線是以2，3，4-三氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、氨解、酯化、還原、環(huán)合、甲基化、水解、縮合等反應制得。鑒于該方法中存在著一些不足之處，本文對原工藝路線進行了改進優(yōu)化。本文所確定的合成路線中部分關(guān)鍵中間體和原工藝類似，但合成方法完全不同，在操作簡便性、安全性、收率等方面均有所改進提高，如圖1所示。

2 結(jié)論與討論

本文主要對司美替尼1的合成方法進行了改進優(yōu)化，使總收率由13.1%提高至19.2%。在中間體4的制備過程中，未采用原專利中的甲基化試劑三甲基硅烷基重氮甲烷進行甲基化，而是使用濃硫酸及無水乙醇這一體系進行乙基化，考察了濃硫酸、無水乙醇的用量及反應溫度對反應的影響，確定了以2.5倍量的無水乙醇作為反應物和溶劑、0.1倍量的濃硫酸作為催化劑和脫水機、回流反應為最佳反應條件，該法在成本、安全性、簡化操作等方面均有所改善，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。在中間體10的制備過程中，原工藝采用氨解、還原、環(huán)合、溴代、氯代、甲基化等反應進行合成，除目標產(chǎn)物外，還會有其異構(gòu)（下轉(zhuǎn)第84頁）（上接第51頁）體生成，使收率大大降低，且不易純化；本文采用先甲基化、再環(huán)合的方法，避免了異構(gòu)體的出現(xiàn)，更適合規(guī)?；a(chǎn)。在司美替尼的制備過程中，未采用縮合劑的方法構(gòu)建酰胺鍵，而是應用先氯代、再氨解的方法，收率較高、后處理相對簡便。

本文最終確定的司美替尼的合成路線與文獻方法相比，雖步驟上有所增加，但所用試劑較常用，后處理簡單，易于放大，在很大程度上降低了成本，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

【參考文獻】

[1]邢愛敏.抗腫瘤藥Selumetinib[J].藥學進展，2012，36（12）：568-569.

[責任編輯：曹明明]