陳鑫 王上 高玲 吉文慶

托伐普坦對(duì)急性心衰患者的療效評(píng)價(jià)

陳鑫 王上 高玲 吉文慶

作者單位：210019 江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科

目的 評(píng)價(jià)托伐普坦對(duì)急性心力衰竭的治療效果及其對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腦鈉肽（BNP）等心衰標(biāo)記物水平的影響。方法 選取急性心衰患者50例，心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)（NYHA分級(jí)）。檢測hs-CRP、BNP水平，心臟彩超測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。隨機(jī)分為對(duì)照組25例和治療組25例，兩組均予標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用托伐普坦。在接受托伐普坦治療7 d后，兩組再檢測hs-CRP、BNP和LVEF、LVEDD。結(jié)果 兩組心功能療效比較，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（96%比76%，P＜0.01）；兩組心臟彩超測定LVEDD治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組［（57.8±5.1）mm比（60.5±4.1）mm，P＜0.05］，LVEF 治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組［（41.0±5.6）%比（37.4±4.5）%，P＜0.05］；兩組治療后 hs-CRP 明顯下降，治療組下降較對(duì)照組顯著［（4.81±1.57）mg/L 比（5.32±1.43）mg/L，P＜0.05］；兩組治療后 BNP 顯著下降，治療組下降較對(duì)照組顯著［（316±146）pg/ml比（512±116）pg/ml，P＜0.05］。結(jié)論 托伐普坦治療終末期心衰療效肯定，可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低急性心衰患者C反應(yīng)蛋白和BNP水平，改善左室功能，可作為急性心衰的治療藥物。

托伐普坦； 急性心力衰竭； 超敏C反應(yīng)蛋白； 腦鈉肽

急性心衰是指心功能短時(shí)間內(nèi)失代償，急劇惡化，即使優(yōu)化常規(guī)藥物治療難以控制，伴有嚴(yán)重心功能不全客觀指標(biāo)及體能嚴(yán)重受損指標(biāo)[1,2]。隨著人口老齡化，急性心衰的發(fā)病率不斷增高，成為心臟疾病患者死亡的主要原因。在急性心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，大量的神經(jīng)體液內(nèi)分泌因子及炎癥因子釋放，其中以血漿中腦鈉肽（BNP）[3]及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）[4]水平增高尤其明顯，且心衰水平越重[5]，血漿中BNP及hs-CRP水平越高，BNP及hs-CRP水平與心衰嚴(yán)重程度及心衰死亡率呈正相關(guān)，即血漿高水平的BNP及hs-CRP常預(yù)示心衰嚴(yán)重，病情預(yù)后不佳。因此在心衰的治療中，BNP及hs-CRP水平測定可作為評(píng)價(jià)治療效果的有效指標(biāo)，BNP及hs-CRP水平降低提示病情好轉(zhuǎn)，水平增高提示病情加重，預(yù)后不佳。本研究通過應(yīng)用托伐普坦后觀察急性心衰患者血漿hs-CRP及BNP水平的變化來評(píng)價(jià)其對(duì)急性心衰患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1～12月急性心衰住院的患者50例，其紐約心功能為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)，心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年ACC/AHA慢性心功能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)除外高鈉血癥、急性心包填塞、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、終末期心臟瓣膜病、肥厚梗阻型心肌病、重度肝腎功能衰竭、心源性休克。將受試者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組25例，男性13例，女性12例，平均年齡（75±4）歲，心功能Ⅲ級(jí)5例、Ⅳ級(jí)20例。對(duì)照組25例，男性13例，女性12例，平均年齡（74±5）歲，心功能Ⅲ級(jí)5例、Ⅳ級(jí)20例。治療組及對(duì)照組的性別、年齡、入院時(shí)心功能分級(jí)、收縮壓、舒張壓及心率等基礎(chǔ)因素具有可比性，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。治療方案均取得患者知情同意。

1.2 基礎(chǔ)心臟病 治療組缺血性心臟病或急性心肌梗死患者12例，擴(kuò)張型心肌病患者12例，重癥心肌炎1例。對(duì)照組缺血性心臟病或合并急性心肌梗死患者12例，擴(kuò)張型心肌病患者12例，重癥心肌炎1例。治療組及對(duì)照組在心臟基礎(chǔ)疾病方面具有可比性，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3 治療方法 治療組及對(duì)照組均予以等同抗心衰治療：利尿劑、硝酸酯類、ACEI或ARB類藥物。治療組及對(duì)照組均有患者予心室輔助裝置［如主動(dòng)脈球囊反搏（IABP）、心臟再同步化治療（CRT）、血運(yùn)重建、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）］治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上給予托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司），最小劑量起始15 mg qd，最大劑量60 mg qd。用藥1周后，觀察藥物的療效。見表2。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療后測定超敏C反應(yīng)蛋白和血漿BNP含量，利用超聲心動(dòng)圖檢查分析左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以評(píng)價(jià)心功能。

1.5 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 效果顯著：治療后心功能明顯改善，臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)及心衰體征消失或明顯好轉(zhuǎn)。效果一般：治療后心功能稍改善，臨床表現(xiàn)一般及心衰體征有或稍好轉(zhuǎn)。治療無效：治療后心功能無改善，臨床表現(xiàn)不佳及心衰體征無變化甚至惡化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療組及對(duì)照組比較，治療組心衰好轉(zhuǎn)程度明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

2.2 LVEDD及LVEF比較 治療組及對(duì)照組治療后LVEDD、LVEF均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組好轉(zhuǎn)程度較對(duì)照組更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.3 BNP及hs-CRP水平的變化 治療組及對(duì)照組的血漿BNP、hs-CRP水平治療后較治療前均降幅明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組血漿BNP、hs-CRP水平下降幅度較對(duì)照組更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男/女 NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí) NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí) 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 心率（次/min）對(duì)照組 25 74±5 13/12 5 20 108±5 66±3 81±6治療組 25 75±4 13/12 5 20 110±5 65±3 83±4

表2 兩組患者基礎(chǔ)治療醫(yī)療情況（例）

表3 兩組心功能療效比較［例數(shù)及百分率（%）］

表4 兩組治療前后LVEDD及LVEF比較（±s）

表4 兩組治療前后LVEDD及LVEF比較（±s）

注：LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。與治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 25 61.5±4.9 60.5±4.1a 32.9±6.0 37.4±4.5a治療組 25 61.4±5.3 57.8±5.1ab 33.5±6.2 41.0±5.6ab

表5 兩組治療前后BNP及hs-CRP比較（±s）

表5 兩組治療前后BNP及hs-CRP比較（±s）

注：BNP：腦鈉肽；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白。與治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)BNP（pg/ml） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 25 1285±462 512±116a 10.42±1.68 5.32±1.43a治療組 25 1270±524 316±146ab 10.12±1.72 4.81±1.57ab

2.4 不良反應(yīng) 治療組6例、對(duì)照組4例出現(xiàn)高鈉血癥，予減少利尿后好轉(zhuǎn)；治療組16例、對(duì)照組11例出現(xiàn)口干，未予特殊處理，后自行好轉(zhuǎn)；治療組11例、對(duì)照組12例出現(xiàn)血壓下降，未予升壓處理，血壓均于1周內(nèi)恢復(fù)正常。

3 討論

已有研究[6]顯示，BNP是監(jiān)測心衰嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，通過對(duì)BNP水平的檢測可以判斷心衰的程度及心衰的預(yù)后，即BNP水平越高，心衰預(yù)后越差。另有研究[4]顯示，急性心衰時(shí)患者血清中炎癥因子含量明顯增多，心血管事件急性應(yīng)激時(shí)誘發(fā)的心肌細(xì)胞缺血、壞死、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷等均可誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，活化CRP、IL-8等炎癥因子產(chǎn)生，進(jìn)一步頓抑心肌細(xì)胞，損傷內(nèi)皮功能，加重組織缺血缺氧，參與損傷血管內(nèi)皮功能及心肌細(xì)胞。目前治療急性心力衰竭的常用藥物有利尿劑、硝酸酯類藥物和正性肌力藥物，均能在急性期改善患者癥狀。但降低心衰死亡率，目前最重要的是早期使用具有調(diào)節(jié)神經(jīng)體液內(nèi)分泌功能的藥物如ACEI或ARB類藥物、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。此類藥物已有文獻(xiàn)證明能改善患者預(yù)后，其主要作用機(jī)理是抑制急性心血管事件時(shí)高度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低應(yīng)激狀態(tài)下的心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少對(duì)心室重構(gòu)具有負(fù)性作用的如血管緊張素、醛固酮、兒茶酚胺等過度分泌及激活，從而改善心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后[7-12]。若藥物治療效果不佳，可予心室輔助裝置如IABP、CRT、ECMO等治療[13,14]。經(jīng)過治療后患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)伴隨著血漿中BNP、hs-CRP含量下降。本研究結(jié)果均與這些結(jié)果相一致。

本研究所用托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2受體拮抗藥，可阻斷精氨酸加壓素與V2受體結(jié)合，促進(jìn)腎臟排出多余的水，從而減輕心衰急性期容量負(fù)荷[15]。近期有研究[16]表明，低鈉血癥是心衰患者預(yù)后不佳的重要指標(biāo)，故糾正低鈉血癥對(duì)改善心衰患者癥狀及預(yù)后有重要意義。有研究證明，托伐普坦在糾正心衰患者低鈉血癥的同時(shí)可以顯著緩解心衰癥狀[17]。既往已有大量試驗(yàn)表明，應(yīng)用托伐普坦可以短期內(nèi)迅速改善患者的癥狀，緩解呼吸困難，減輕肺水腫，緩解心衰急性期容量負(fù)荷，顯著降低急性心衰患者的體液負(fù)荷[18]。對(duì)心衰患者，國外多項(xiàng)臨床研究[19,20]表明，托伐普坦不但改善癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，糾正低鈉血癥，減少心衰患者死亡率，且與傳統(tǒng)利尿藥物結(jié)合，明顯改善心衰患者水潴留及心衰充血癥狀[21,22]，安全性更好，可以改善患者的短期預(yù)后[18,23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，接受托伐普坦治療的心衰患者，血漿BNP和hs-CRP水平較常規(guī)治療者下降幅度更為明顯，同時(shí)較常規(guī)治療組早期心衰臨床癥狀緩解更明顯；對(duì)比治療前后超聲心動(dòng)圖的LVEDD及LVEF結(jié)果，同樣說明患者的心功能較常規(guī)治療組改善更佳，臨床總緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組。說明在心衰急性期常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦可以進(jìn)一步迅速改善心衰患者的臨床癥狀，對(duì)于穩(wěn)定患者病情、改善患者預(yù)后有著積極作用。因此我們認(rèn)為，托伐普坦可作為急性心衰的重要治療之一。

［1］鄭剛.急性心力衰竭現(xiàn)狀和預(yù)后評(píng)估的臨床證據(jù).中國心血管病研究，2008，6：561-563.

［2］鄭剛.急性心力衰竭現(xiàn)狀和預(yù)后評(píng)估的臨床證據(jù)（續(xù)）.中國心血管病研究，2008，6：641-642.

［3］楊春華.老年慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平觀察.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26：38-40．

［4］呂文濤，張興旺.老年慢性心衰患者尿酸及超敏C反應(yīng)蛋白檢測的意義.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，34：63-65.

［5］林運(yùn)，楊鐸.腦鈉肽床旁檢測在急性心力衰竭診治中的應(yīng)用.中國醫(yī)刊，2013，48：4.

［6］劉敏.血漿腦鈉肽濃度對(duì)心力衰竭患者評(píng)價(jià)預(yù)后的臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47：65-66．

［7］Kjaer A.Heart failure and neuroendocrcrine ativation：diagnostic， prognostic and therapeutic perspectives.Clin Physiol，2001，21：661-672.

［8］Latini R，Masson S，de-Angelis N，et al.Role of brain natriuretic peptide in the diagnosis and management of heatr failure:current concepts.J Card Fail，2002，8：288-299.

［9］岳靜雯，蔣利，沈則寧，等.血BNP監(jiān)測對(duì)慢性心力衰竭患者治療的指導(dǎo)價(jià)值及其預(yù)后的影響研究.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12：3150-3153.

［10］胡賓，關(guān)瑞錦.抗心力衰竭藥物對(duì)血漿腦鈉素影響的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展，2006，27：153-155.

［11］饒莉.慢性心力衰竭的規(guī)范化診治.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2012，38：234-236．

［12］Ritchie RH，Rosenkranz AC，Kaye DM.B-type natriuretic peptide：endogenous regulator of myocardial structure，biomarker and therapeutic target.Current Molecular Medicine，2009，9：814-825.

［13］ McMurray JJ，Pfeffer MA.Heart failure.Lancet，2005，365：1877-1889.

［14］Sharma M，Teerlink JR.A rational approach for the treatment of acute heat failure：current strategies and future options.Curr Opin Cardiol，2004，19：254-263．

［15］Costello-boerrigter LC，Bunett JC Jr.Pharmacology of vasopressin antagonists.Heart Fail Rev，2009，14：75-82.

［16］Oren RM.Hyponatremia in congestive heart failure.Am J Cardiol，2005，95：B2-7.

［17］Schrler RW，Gross P，Gheorchiade M，et al.Tovaptan a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist for hyponaremia.N Engl J Med，2006，355：2099-2112.

［18］Gheorchiade M，Konstam MA，Burnett JC，et al.Short-terms effects of tolvaptan，an oral vasopressin antangonist，in patients hospitalized for heart failure：the EVEREST Clinical Status Trials.JAMA，2007，297：1332-1343.

［19］Berl T，Quittnat-Pelletier F，Verbalis JG，et al.Oral tolvaptan is safe and effectivein chronichyponatremia.JAm Soc Nephrol，2010，21：705-712.

［20］Gheorchiade M，Niazi I，Ouyang J，et al.Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure：results from a double-blined，randomized Trial.Circulation，2003，107：2690-2696.

［21］Matsuzaki M，Hori M，Izumi T，et al.Efficacy and safty of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics.Cario vasc Drugs Ther，2011，25：S33-45．

［22］Hori M.Tolvaptan for the treatment of hyponatremia and hepervolemia in patients with congestive heart failure.Future Cardiol，2013，9：163-176.

［23］Nodari S，Jao GT，Chiong JR，et al.Clinical utility of tolvaptan in management of hyponatremia in heart failure patients.Int Nephrol Renovasc Dis，2010，3：51-60.

2015年第二十六屆長城國際心臟病學(xué)會(huì)議通知

第二十六屆長城國際心臟病學(xué)會(huì)議、亞太心臟大會(huì)、國際心血管病預(yù)防與康復(fù)會(huì)議2015將于10月29日至11月1日在北京國家會(huì)議中心隆重舉行。本屆大會(huì)由中國國際科技會(huì)議中心、長城國際心臟病學(xué)會(huì)議組委會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)等聯(lián)合主辦，ACC、ESC、WHF、AHA/ASA、等30多個(gè)國內(nèi)外著名心血管學(xué)術(shù)組織和醫(yī)院單位聯(lián)合協(xié)辦。

本屆大會(huì)將在心血管病及相關(guān)學(xué)科科研與臨床展開全面的國際交流，同時(shí)鼓勵(lì)我國原創(chuàng)研究、創(chuàng)新科技及理念在大會(huì)進(jìn)行交流，全面提升我國心血管病學(xué)研究的國際地位。大會(huì)將邀請(qǐng)更多的國際著名學(xué)術(shù)組織舉辦聯(lián)合論壇，更多知名專家參與相關(guān)領(lǐng)域和學(xué)科交流。與會(huì)者將獲得由美國醫(yī)學(xué)會(huì)頒發(fā)的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分8分和中國國家醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育（Ⅰ類）學(xué)分10分。

The effect of Tolvaptan on the levels of hs-CRP and brain natriuretic peptides in end-stage heart failure

CHEN Xin，WANG Shang，GAO Ling，et al.Department of Cardiology，Nanjing GuLou Hospital，Nanjing 210019，China

JI Wen-qing，E-mail：drliqian@126.com

Objective To evaluate the effect of Tolvaptan on level of hs-CRP and plasma brain natriuretic peptide（BNP）in patients with acute heart failure and the therapeutic effect.Methods 50 patients whith NYHA Ⅲ-Ⅳ were enrolled in the study.All patients were divided into Tolvaptan treatment group（25 cases）and control group （25 cases）.The levels of hs-CRP and plasma BNP were evaluated，and left ventricular ejection function（LVEF）and left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）was detected by cardiography.The indexes were reevaluated in 7 days after treatment.Results After treatment，the totally therapeutic effect was better in treatment group than control group（96%vs 76%，P＜0.05）.In treatment group，the LVEF increased obviously［（41.0±5.6）%vs（37.4±4.5）%，P＜0.05］and the LVEDD decreased significantly［（57.8±5.1）mm vs（60.5±4.1）mm，P＜0.05］.The level of plasma BNP decreased in both two groups，although the treatment group was more significant than control group ［（316±146）pg/ml vs （512±116）pg/ml，P＜0.05］，as well as the level of hs-CRP［（4.81±1.57）mg/L vs （5.32±1.43）mg/L，P＜0.05］．Conclusion Tolvaptan shows positive effect on treatment of acute heart failure，and Tolvaptan can be one of short-term therapeutic drug for acute heart failure.

Tolvaptan； Acute heart failure； Hs-CRP； Brain netriuretic peptide

吉文慶，E-mail：drliqian@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．07．012

R541.6

A

1672-5301（2015）07-0621－04

2015-03-03）