奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的Meta分析

周曉玲++王敏

摘要：目的應用Meta分析的方法評價奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、萬方數(shù)據(jù)、中國知識資源總庫（CNKI）和維普期刊資源整合服務平臺等，并輔以手工檢索，納入奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RCT）的相關(guān)文獻，篩選文獻并對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入15個RCT，合計1519例患者。Meta分析顯示，奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損臨床療效比值比（OR）合并值為4.59（95%可信區(qū)間為3. 33～6.34，P

關(guān)鍵詞：奧扎格雷鈉；川芎嗪注射液；急性腦梗死；Meta分析；系統(tǒng)評價

急性腦梗死（ acute cerebral infarction，ACI）是神經(jīng)內(nèi)科常見病，因其發(fā)病率、致死率及致殘率均較高而成為嚴重威脅我國人民生命健康的疾病之一。目前其主要治療方法為溶栓、抗栓及腦保護等。奧扎格雷鈉作為選擇性血栓素合成酶抑制劑，可抗血小板凝集，擴張腦血管，改善腦組織急性缺血期的循環(huán)障礙；川芎嗪注射液也具有抗血小板聚集的作用，可降低血液黏稠度，抗血栓形成及保護溶解血栓，改善微循環(huán)等藥理作用。近年來，兩藥聯(lián)合應用治療急性腦梗死的報道不斷增多，但臨床療效尚待進一步確定。因此，筆者運用Meta分析方法對奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床用藥決策提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館（2014年第4期）、PubMed（1966-2014年）、Embase（1980-2014年）、萬方數(shù)據(jù)（1998年1月-2014年12月）、中國知識資源總庫（CNKI）（1979年1月-2014年12月）和維普期刊資源整合服務平臺（1989年1月-2014年12月）等數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，檢索奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治疔急性腦梗死的隨機對照臨床試驗（randomizedcontrolled trial，RCT）的相關(guān)文獻。語種限定為中英文。中文檢索詞為奧扎格雷鈉、川芎嗪注射液、急性腦梗死、對照試驗、隨機；英文檢索詞為ligustrazine injection， tetramethylpyrazine，chuanxiongqin injection， ozagrel sodium，acute cerebral infraction， ACI， randomizedcontrolled trial，RCT。下載原文，并結(jié)合查閱文獻中涉及的參考文獻查漏補缺。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 研究試驗類型采用RCT設(shè)計方案。為了增加檢索結(jié)果的敏感性，文中分組方法中提到“隨機”便初步納入。

研究對象年齡、性別及病例來源不限，診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》，并經(jīng)頭顱CT或核磁共振成像（MRI）等輔助檢查明確為腦梗死的急性期，且病程<72h；各組間均衡性較好，納入試驗中患者的基本信息無統(tǒng)計學差異。

1.2.2 排除標準（1）合并腦出血及其他嚴重器質(zhì)性疾病或并發(fā)癥患者；（2）研究對象為動物或組織細胞；（3）同一研究者在不同雜志發(fā)表的結(jié)果相同的臨床研究文獻；（4）原始文獻中所采用變量結(jié)局與其他文獻不一致；（5）非隨機對照試驗。

1.3 干預措施

試驗組給予奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液，且可采用其他與對照組相同的治療方法；對照組患者給予其他常規(guī)治療。干預措施、劑量不限。用藥療程均≥10d。

1.4 結(jié)局指標

指臨床療效、神經(jīng)功能缺損評分、不良反應和血液流變學。至少包括指標中的1項。

1.5 文獻資料提取與質(zhì)量評價

由2位研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價并交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，必要時聯(lián)系原文獻作者，如遇分歧則進行討論或請第3位研究者協(xié)助解決。文獻質(zhì)量評價按Cochrane系統(tǒng)手冊，采用Jadad質(zhì)量記分法評價所納入文獻的質(zhì)量，包括是否描述隨機方法、是否采用盲法、有無退出與失訪3個方面，3項5分制記分法，每個方面記1分，1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～5分視為高質(zhì)量文獻。

1.6 統(tǒng)計方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對納入研究進行臨床異質(zhì)性分析，采用X2檢驗對納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若P>O.05，I²<50%，各合并研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性.采用固定效應模型進行Meta分析，否則采用隨機效應模型進行Meta分析。并采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚。對計數(shù)資料采用比值比（OR）作為療效分析的統(tǒng)計量，對計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為療效分析的統(tǒng)計量，各效應量均用95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻的一般情況

根據(jù)檢索策略、資料收集方法，共檢索到奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的RCT文獻282篇，遵照納入與排除標準，通過閱讀標題、摘要和全文后，最終納入15篇RCT文獻，共1519例患者（試驗組765例，對照組754例）。所有研究均為中文，15篇納入文獻的基本信息見表1。

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

本研究納入的15篇RCT均對分組后患者的基線情況進行了程度不同的報道，所有納入的臨床研究在治療前各組間患者的基本情況，如年齡、性別、發(fā)病時間及神經(jīng)功能缺損程度等基線資料基本匹配，具有可比性，無統(tǒng)計學差異。納入的文獻Jadad評分均為1分，屬低質(zhì)量文獻。所有文獻均未報道盲法、隱藏分組、退出或失訪情況，都未進行意向性分析（ITT）。結(jié)合納入文獻的一般情況可以得知，上述文獻樣本量相對較大，部分提供了詳細基線資料及比較情況，部分文獻對不良事件有一定的描述；但文獻均未對隨機分組方法做詳細說明，未詳細描述隨機分配隱藏方案，對病例退出及失訪情況也無相關(guān)報道。

2.3

Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效比較的Meta分析結(jié)果納入的15篇文獻均報道了試驗組和對照組治療ACI的臨床療效的試驗結(jié)果，選取其中總有效率的數(shù)據(jù)作Meta分析（見圖1）。由圖1可知，15篇文獻的異質(zhì)性檢驗P>O.05，I²<50%，統(tǒng)計分析結(jié)果表明研究具有同質(zhì)性，故合并分析可以采用固定效應模型。上述研究的合并效應量OR值4.59（95%CI為3.33～6.34），顯著性檢驗Z=9.28，P

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析結(jié)果15篇文獻中共有11篇報道了神經(jīng)功能缺損評分計量數(shù)據(jù)的結(jié)果比較，其中7個RCT提供了詳細數(shù)據(jù)，并作Meta分析（見圖2）。7項研究的異質(zhì)性檢驗P=0.31>0.05，I²<50%，表明研究具有同質(zhì)性，故合并分析可以采用固定效應模型，WMD的合并值為-3.80（95%CI為4.10～-3.49）。顯著性檢驗Z=24.53，P<0.00001，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)結(jié)果可初步判定，奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI，對神經(jīng)功能缺損改善程度較對照組更顯著。

2.3.3 不良反應發(fā)生情況 15篇文獻中共有10篇提及奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI產(chǎn)生的不良反應情況。兩組均未見明顯不良反應，治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常，僅治療組有1例出現(xiàn)惡心嘔吐，但癥狀輕微，并不影響療效、病程和住院時間等。兩組均未報道其他不良反應，兩組患者治療期間在不良反應發(fā)生方面無顯著差異。

2.3.4 血流變學指標變化情況 15篇文獻中僅3篇提及奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液對血流變學指標的影響。結(jié)果顯示，試驗組均較對照組更能改善血流變學指標。

2.4 文獻偏倚檢測

Meta分析作為一種觀察性研究，難免存在混雜和偏倚。繪制倒漏斗圖（見圖3），發(fā)現(xiàn)圖形呈左右不顯著對稱的倒漏斗形，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。

3 討論

ACI為臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其急性期合理有效的治療對預后非常關(guān)鍵。本研究運用Meta分析方法，針對奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的療效和安全性進行了系統(tǒng)評價。

本系統(tǒng)評價納入15篇奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的RCT文獻。對臨床療效、神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析結(jié)果均顯示，經(jīng)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療后，療效較對照組更顯著。共有10篇文獻對奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的不良反應進行了相關(guān)報道，結(jié)果顯示，兩組在不良反應發(fā)生方面無顯著性差異，不良反應發(fā)生率低且輕微，提示奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的安全性也較好。

但本系統(tǒng)評價還存在局限性。納入研究的RCT方法學質(zhì)量均不高，同時存在一定的選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性；試驗組和對照組在藥物選擇、給藥劑量及頻次等方面不統(tǒng)一，影響評價結(jié)果的可靠性；檢索文種限定為中英文，存在發(fā)表偏倚等。因此本研究只能作為參考。在今后的研究中，還需要開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照雙盲試驗進行相關(guān)循證研究，進一步驗證奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的療效和安全性。