孫娟 張立新 張霞 馬琳

·論著·

183例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥臨床及預(yù)后分析

孫娟 張立新 張霞 馬琳

目的 探討兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥的臨床特征及預(yù)后。方法 回顧分析183例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患者的臨床資料，并隨訪部分患者。結(jié)果 183例患者中，色素性蕁麻疹136例（74.3%），肥大細(xì)胞瘤43例（23.5%），彌漫性肥大細(xì)胞增生癥4例（2.2%）；生后2歲內(nèi)發(fā)病者179例（97.8%）。43例肥大細(xì)胞瘤患者中出生即發(fā)病者21例（48.8%），出生后至6個(gè)月發(fā)病者17例（39.5%），136例色素性蕁麻疹患者中出生即發(fā)病者35例（25.7%），出生至6個(gè)月發(fā)病者78例（57.3%）。伴隨癥狀記錄詳細(xì)的33例患者中，10例出現(xiàn)伴隨癥狀，其中9例為潮紅發(fā)作。對45例患者隨訪3~6年（平均4年），色素性蕁麻疹患者1例于11歲時(shí)皮損完全消退，18例皮損部分消退；肥大細(xì)胞瘤患者1例皮損于8歲時(shí)完全消退，7例行皮膚活檢后1年內(nèi)皮損消退?？诜菇M胺藥可控制患者潮紅、風(fēng)團(tuán)及水皰等癥狀；口服糖皮質(zhì)激素可有效控制彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患兒反復(fù)發(fā)生的泛發(fā)水皰、大皰。結(jié)論 兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥以色素性蕁麻疹最常見，其次為肥大細(xì)胞瘤。肥大細(xì)胞瘤多于出生即發(fā)病，而色素性蕁麻疹以出生后至6個(gè)月發(fā)病多見。口服抗組胺藥可控制介質(zhì)釋放相關(guān)癥狀。嚴(yán)重的彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者可口服糖皮質(zhì)激素控制癥狀。

肥大細(xì)胞增生癥，皮膚；色素性蕁麻疹；肥大細(xì)胞瘤，皮膚；治療結(jié)果；隨訪研究

肥大細(xì)胞增生癥是一組疾病譜，以肥大細(xì)胞在一個(gè)或多個(gè)器官異常浸潤和積聚為特征，最常累及皮膚，皮外器官也可受累，如骨髓、肝脾、淋巴結(jié)及胃腸道。僅累及皮膚者為皮膚型肥大細(xì)胞增生癥，包括色素性蕁麻疹、肥大細(xì)胞瘤和彌漫性肥大細(xì)胞增生癥［1］。兒童期發(fā)病者多為皮膚型肥大細(xì)胞增生癥［2］。本研究旨在分析皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患兒的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。

對象與方法

回顧2000—2011年北京兒童醫(yī)院皮膚科經(jīng)組織病理確診為肥大細(xì)胞增生癥患者的病歷資料。符合皮膚型肥大細(xì)胞增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］者183例，皮損表現(xiàn)為多發(fā)性紅色、紅棕色至褐色斑片、丘疹、斑塊者為色素性蕁麻疹；皮損表現(xiàn)為單發(fā)紅色或褐色斑塊或結(jié)節(jié)者為肥大細(xì)胞瘤；皮損表現(xiàn)為皮膚彌漫肥厚，呈橘皮樣外觀，頻繁廣泛出現(xiàn)大皰者為彌漫性肥大細(xì)胞增生癥。統(tǒng)計(jì)患者的臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病年齡、皮損表現(xiàn)、伴隨癥狀、診斷及治療方法。對45例患者進(jìn)行隨訪（因本研究為回顧性研究，大部分患者失訪），記錄患兒治療方法、療效、皮損Darier征轉(zhuǎn)陰年齡、皮損有無消退及開始消退時(shí)患兒年齡。

作者單位：100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

結(jié) 果

1.臨床特點(diǎn)：183例皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患者中，色素性蕁麻疹136例占74.3%，肥大細(xì)胞瘤43例占23.5%，彌漫性肥大細(xì)胞增生癥4例占2.2%。有伴隨癥狀記錄者33例，其中色素性蕁麻疹25例，肥大細(xì)胞瘤4例，彌漫性肥大細(xì)胞增生癥4例，10例出現(xiàn)伴隨癥狀（潮紅9例、腹瀉2例、呼吸急促1例）。各型別患者性別比例、發(fā)病年齡見表1。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者均做全血細(xì)胞分析，出現(xiàn)伴隨癥狀患者行腹部B超，彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者做生化全項(xiàng)、腹部B超及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。1例彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者初次就診時(shí)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)4%幼淋巴細(xì)胞，1個(gè)月后復(fù)查恢復(fù)正常。余均未見異常。

3.治療：所有患者均給予避免應(yīng)用引起肥大細(xì)胞脫顆粒的藥物及物理刺激的建議。瘙癢明顯、出現(xiàn)伴隨癥狀或出水皰者，予口服抗組胺藥?？诜菇M胺藥控制不佳的彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者，予口服糖皮質(zhì)激素。無明顯自覺癥狀者，予隨診觀察。

4.隨訪：隨訪45例，時(shí)間3～6年，平均4年，末次隨訪時(shí)患者年齡4～17歲，平均6.7歲。

（1）色素性蕁麻疹：30例患者中，15例口服抗組胺藥治療，可有效控制瘙癢、潮紅及風(fēng)團(tuán)、水皰，其中4例堅(jiān)持規(guī)律口服馬來酸氯苯那敏及酮替芬半年至1年，11例患者未能堅(jiān)持規(guī)律用藥，僅于潮紅發(fā)作或出水皰時(shí)用藥控制癥狀；15例未治療。1例患者于11歲皮損完全消退，18例患者皮損部分消退。

表1 各型別肥大細(xì)胞增生癥患者性別比例及發(fā)病年齡

（2）肥大細(xì)胞瘤：12例患者中，1例行皮膚活檢后，皮損迅速增大，予手術(shù)切除；2例潮紅發(fā)作時(shí)口服馬來酸氯苯那敏片及酮替芬片控制癥狀，皮損分別于3歲和5歲時(shí)Darier征轉(zhuǎn)為陰性，隨訪時(shí)（5歲和6歲）皮損未消退；9例未治療，1例8歲時(shí)皮損消退，另1例隨訪時(shí)7歲皮損未消退，7例行皮膚活檢后Darier征轉(zhuǎn)為陰性（皮損大小為0.5～1.2 cm），其中5例1年內(nèi)皮損完全消退，2例行皮膚活檢后皮損部分消退。

（3）彌漫性肥大細(xì)胞增生癥：3例患者中，1例1歲10個(gè)月時(shí)開始規(guī)律口服西替利嗪及酮替芬，潮紅發(fā)作、皮膚出水皰次數(shù)及程度減輕，于3歲時(shí)Darier征轉(zhuǎn)為陰性，后自行停藥；2例口服糖皮質(zhì)激素患者，分別于2歲和6歲時(shí)Darier征轉(zhuǎn)為陰性，激素減量過程中未出現(xiàn)潮紅發(fā)作、腹瀉及呼吸急促，但偶爾有少許水皰出現(xiàn)，停藥時(shí)身高及體重與同年齡同性別兒童無差異，用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重感染和骨質(zhì)疏松，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

以上18例口服抗組胺藥治療，隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；2例口服糖皮質(zhì)激素患者，停藥時(shí)身高及體重與同年齡同性別兒童無差異，用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重感染及骨質(zhì)疏松。

討 論

Hannaford 和 Rogers［3］對 173 例兒童肥大細(xì)胞增生癥患者臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞瘤最多見占51%。而本研究結(jié)果顯示，色素性蕁麻疹最多見，為 74.3%，與以色列 Ben-Amitai等［4］對 180 例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥臨床研究（65%）和墨西哥Kiszewski等［5］對71例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥臨床研究（75%）報(bào)道一致。

本研究顯示，皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患者男女比例為 1.9 ∶1，與墨西哥 Kiszewski等［5］的觀察結(jié)果一致，提示本病多見于男孩。本研究顯示，色素性蕁麻疹、肥大細(xì)胞瘤及彌漫性肥大細(xì)胞增生癥男女比例分別為 1.7 ∶1、2.6 ∶1、3 ∶1，提示各型肥大細(xì)胞增生癥均多見于男孩。

皮膚型肥大細(xì)胞增生癥在任何年齡均可發(fā)病。印度［4］和以色列［6］有研究報(bào)道，兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥2歲內(nèi)發(fā)病者占90%以上；本研究結(jié)果顯示，2歲內(nèi)發(fā)病者占97.8%。本研究中，肥大細(xì)胞瘤生占48.8%，而色素性蕁麻疹生后即發(fā)病者占25.7%，1個(gè)月至6個(gè)月發(fā)病者占57.3%。可見，肥大細(xì)胞瘤與色素性蕁麻疹好發(fā)年齡不同，肥大細(xì)胞瘤多出生即發(fā)病，而色素性蕁麻疹好發(fā)于生后1個(gè)月至6個(gè)月。

因肥大細(xì)胞脫顆粒釋放大量炎癥介質(zhì)（如組胺、白細(xì)胞介素、蛋白酶及肝素鈉），皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患者會(huì)出現(xiàn)介質(zhì)相關(guān)癥狀，如潮紅、惡心、嘔吐、腹痛、骨痛、心悸、呼吸困難、休克等。本研究顯示，患者最常見伴隨癥狀為潮紅發(fā)作，可見于肥大細(xì)胞瘤、色素性蕁麻疹及彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者。而胃腸道及呼吸道癥狀主要見于彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者，亦可見于色素性蕁麻疹患者。

本病目前尚無根治方法，主要采取對癥治療。避免物理刺激非常重要，如熱刺激、局部摩擦刺激。避免應(yīng)用肥大細(xì)胞化學(xué)脫顆粒劑，如阿片類、阿司匹林、普魯卡因等?？诜菇M胺藥為首選藥物，可減輕瘙癢、蕁麻疹及潮紅等癥狀。另外，口服色甘酸鈉或酮替芬可防止肥大細(xì)胞脫顆粒，減輕皮膚、胃腸道癥狀。有應(yīng)用補(bǔ)骨脂素結(jié)合長波紫外線療法、口服中草藥或外用吡美莫司乳膏治療的報(bào)道［7-9］。

本研究中，口服抗組胺藥患者，瘙癢減輕，潮紅發(fā)作、皮損出水皰等癥狀好轉(zhuǎn)，可有效控制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)所致癥狀。干細(xì)胞生長因子（SCF）為一種細(xì)胞因子，可與肥大細(xì)胞膜上干細(xì)胞因子受體（c-Kit）相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞增殖分化。有研究［10］表明，抗組胺藥治療可下調(diào)肥大細(xì)胞膜受體c-Kit及其配體SCF的表達(dá)。因此，口服抗組胺藥可能是通過下調(diào)肥大細(xì)胞膜c-Kit及其配體SCF表達(dá)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞增殖減少。同時(shí)，通過拮抗組胺的作用而控制介質(zhì)釋放所致癥狀。

7例肥大細(xì)胞瘤患者行皮膚活檢后，Darier征轉(zhuǎn)為陰性，部分皮損在1年內(nèi)消退，可能由于皮膚活檢去除大部分皮損，剩余皮損肥大細(xì)胞量少，不足以引起明顯的炎癥反應(yīng)。

1例彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者口服抗組胺藥，潮紅發(fā)作、大皰糜爛好轉(zhuǎn)。2例彌漫性肥大細(xì)胞增生癥患者反復(fù)出現(xiàn)廣泛大皰糜爛伴潮紅發(fā)作，口服抗組胺藥控制不佳，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制良好。兩患兒家長自行停藥后，患兒皮損反復(fù)發(fā)作，再次予糖皮質(zhì)激素治療，病情控制良好，分別于用藥6個(gè)月和14個(gè)月停藥，提示糖皮質(zhì)激素治療本病需維持一定療程，具體用藥時(shí)間應(yīng)根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度而定。本病有自愈傾向，糖皮質(zhì)激素治療僅為控制癥狀，控制癥狀后應(yīng)減量維持治療。

目前皮膚型肥大細(xì)胞增生癥缺乏統(tǒng)一的病情評判標(biāo)準(zhǔn)。本病皮損特點(diǎn)為Darier征陽性，轉(zhuǎn)陰提示皮損內(nèi)肥大細(xì)胞浸潤減少，病程進(jìn)入穩(wěn)定期。筆者認(rèn)為，應(yīng)以Darier征轉(zhuǎn)陰作為病情控制的標(biāo)志。兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥預(yù)后較好，多不伴系統(tǒng)累及，皮損可于數(shù)月至數(shù)年消退［11］。Ben-Amitai等［4］對 180 例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥隨訪1~15年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，92.5%的患者病情好轉(zhuǎn)（皮損部分消退或全部消退），肥大細(xì)胞瘤患者部分消退平均年齡為5歲，色素性蕁麻疹為7歲；全部消退的平均年齡分別為7歲和10歲。本研究對45例患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示1例肥大細(xì)胞瘤患者在8歲時(shí)皮損完全消退，1例色素性蕁麻疹患者在11歲時(shí)皮損完全消退。許霞等［12］隨訪15例肥大細(xì)胞增生癥患者，發(fā)現(xiàn)1例至30歲時(shí)皮損未消退，轉(zhuǎn)為系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥，認(rèn)為兒童患者至青春期皮損未改善或消退者，需注意發(fā)展為系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能。本研究中1例至11歲時(shí)皮損尚未消退，目前未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)累及，應(yīng)注意隨訪。

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Clinical and prognostic analysis of 183 cases of pediatric cutaneous mastocytosis

Sun Juan,Zhang Lixin,Zhang Xia,Ma Lin.Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China

ObjectiveTo characterize clinical features and prognosis of pediatric cutaneous mastocytosis.MethodsClinical data on 183 cases of pediatric cutaneous mastocytosis were collected and retrospectively analyzed.Some patients were followed up.ResultsOf the 183 patients,136（74.3%）had urticaria pigmentosa,43（23.5%）mastocytoma,4（2.2%）diffuse mastocytosis.The first attack of mastocytosis occurred at birth in 21（48.8%）patients with mastocytoma and 35（25.7%）patients with urticaria pigmentosa,within 6 months after birth in 17（39.5%）patients with mastocytoma and 78（57.3%）patients with urticaria pigmentosa,and within 2 years after birth in 179（97.8%）out of the 183 patients.Of 33 patients with detailed description of symptoms,10 had concomitant symptoms,which were flushing in 9 patients.Forty-five patients were followed up for 3－6 years（average,4 years）.The follow-up showed that skin lesions completely regressed in 1 patient with urticaria pigmentosa at 11 years of age,partially regressed in 18 patients.Lesions regressed completely at 8 years of age in 1 patient with mastocytoma,and subsided within 1 year after skin biopsy in 7 patients.Oral antihistamines could control the symptoms of mastocytosis,such as flushing,whealing and blistering,and oral glucocorticoids could effectively control the recurrence of generalized blisters and bullae in patients with diffuse mastocytosis.ConclusionsUrticaria pigmentosa appears to be the most common type of cutaneous mastocytosis in children,followed by mastocytoma.Mastocytoma occurs most frequently at birth,while urticaria pigmentosa within 6 months after birth.Oral antihistamines may control inflammatory mediator-related symptoms.Serious diffuse mastocytosis may be controlled by systemic glucocorticoids.

Mastocytosis,cutaneous;Urticaria pigmentosa;Mastocytoma,skin;Treatment outcome;Follow-up studies

Ma Lin,Email:bch_maleen@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.08.005

馬琳，Email：bch_maleen@aliyun.com

2014-09-30）

（本文編輯：尚淑賢）