李玲妹 綜述 曹文楓 審校

·綜述·

FAK與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李玲妹 綜述 曹文楓 審校

著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是一種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），因其與細(xì)胞粘附功能密切相關(guān)而得名。近年來(lái)，人們對(duì)FAK的了解逐漸深入，國(guó)內(nèi)外大量研究表明FAK在多種腫瘤組織中表達(dá)增高，并與腫瘤的多個(gè)過(guò)程有著密切的關(guān)系。FAK已經(jīng)成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)之一，為腫瘤的治療帶來(lái)新的方法和希望。

粘著斑激酶 腫瘤 轉(zhuǎn)移 凋亡

細(xì)胞外基質(zhì)不僅是單純提供腫瘤細(xì)胞存在的微環(huán)境，更重要的是涉及到復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)。研究細(xì)胞表面粘附分子種類、結(jié)構(gòu)和可能作用的機(jī)制，探討這些粘附分子所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)［1］。整合素家族作為細(xì)胞粘附分子的一種，是存在于細(xì)胞表面的受體［2］。

腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，整合素會(huì)使同質(zhì)性粘附性降低，異質(zhì)性粘附升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)和侵襲［3］。FAK本身作為整合素信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，又與細(xì)胞粘附密切相關(guān)，這就引起了人們的關(guān)注。FAK參與了腫瘤細(xì)胞的多個(gè)信號(hào)途徑的傳導(dǎo)，可以將細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)整合素及生長(zhǎng)因子受體傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)［4］。本文將著重討論近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于FAK的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 FAK的結(jié)構(gòu)和功能

上世紀(jì)90年代早期，Schaller等［6］在轉(zhuǎn)染的v-src雞胚成纖維細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)FAK并將其克隆鑒定出來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)FAK具有酪氨酸激酶活性，在受到原癌基因產(chǎn)物和細(xì)胞外基質(zhì)-整合素的刺激后發(fā)生磷酸化［6］。此外，小神經(jīng)肽、內(nèi)皮素和血管升壓素等都能使其磷酸化。這就引起了人們對(duì)FAK蛋白的興趣以及對(duì)其功能的不斷研究。編碼FAK的基因定位于人體第八號(hào)染色體上，其相對(duì)分子質(zhì)量為125kD，生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守，故各種生物種間的同源性高達(dá)90%。FAK的結(jié)構(gòu)主要由N端約370個(gè)氨基酸組成的FERM結(jié)構(gòu)域、中心激酶結(jié)構(gòu)域、C端區(qū)域脯氨酸富集區(qū)域和粘著斑靶向結(jié)構(gòu)域組成，這些區(qū)域都是FAK發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的關(guān)鍵部位［7］。

FAK屬于蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）超家族，因而也被稱為PTKⅡ。蛋白酪氨酸激酶能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中具有重要作用，根據(jù)其是否存在于細(xì)胞膜受體可將其分成非受體型和膜受體型。FAK蛋白是一種非受體酪氨酸激酶，缺乏跨膜區(qū)，是純粹的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，但又不含有胞質(zhì)酪氨酸激酶常有的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可見FAK結(jié)構(gòu)之特殊性［5］。

2 FAK在腫瘤組織中的表達(dá)

正常生理狀態(tài)下，F(xiàn)AK廣泛分布在成纖維細(xì)胞、血小板、表皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞等的細(xì)胞質(zhì)中［8］。近年來(lái)的研究表明在多種不同組織起源的腫瘤細(xì)胞，如大腸癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和甲狀腺癌中，都有不同程度的FAK核酸及蛋白表達(dá)，并且其表達(dá)水平與腫瘤的分化程度及轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相

關(guān)。Cance等［9］通過(guò)分析21例人乳腺癌和15例人結(jié)腸癌的病例，發(fā)現(xiàn)在惡性程度高的乳腺癌組織中，F(xiàn)AK的表達(dá)免疫反應(yīng)活性有顯著增高。有研究通過(guò)對(duì)配對(duì)的未轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織和轉(zhuǎn)移的癌組織發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移性癌組織中FAK基因的表達(dá)水平明顯高于未轉(zhuǎn)移的癌組織，提示FAK的表達(dá)可能與癌組織的轉(zhuǎn)移有關(guān)，研究也對(duì)91例人食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行免疫分析，證實(shí)了FAK的免疫活性與腫瘤的分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度成正比［10-11］。這些都提示FAK與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，并且FAK的高表達(dá)和腫瘤侵襲性的表型、腫瘤的復(fù)發(fā)和惡化呈正相關(guān)，和患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。

3 FAK與腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移

人類的FAK核心啟動(dòng)子包含許多轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，包括NF-κB、p53、AP-1、AP-2、PU-1、TCF-1和EGR-1等，表明FAK受到多種轉(zhuǎn)錄分子的調(diào)節(jié)，是多條信號(hào)通路的關(guān)鍵交匯點(diǎn)［12］。許多研究表明多種細(xì)胞外生長(zhǎng)刺激因子的受體以及整合素信號(hào)分子都可以引發(fā)FAK分子的磷酸化激活，而這些信號(hào)通路和刺激因子都是與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的［13］。

腫瘤細(xì)胞移動(dòng)是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和惡性轉(zhuǎn)化的重要因素，F(xiàn)AK調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞粘附、遷移，參與腫瘤細(xì)胞移動(dòng)。FAK的自磷酸化位點(diǎn)Tyr397對(duì)于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶分子，比如c-Src和其它蛋白分子如PI3K，Grb7等有較高的識(shí)別力和親和力，而活化的Src對(duì)于FAK介導(dǎo)的細(xì)胞移動(dòng)至關(guān)重要。Jones等［14］的研究表明Tyr397磷酸化后可以與Src的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游PI3K/Akt通路。有研究發(fā)現(xiàn)FAK si-RNA可抑制性調(diào)節(jié)下游細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)FRNK的表達(dá)，進(jìn)而推測(cè)FAK可能在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FRNK表達(dá)的下降主要是通過(guò)影響Src的磷酸化，這就使得FAK/Src復(fù)合物的形成受到影響，導(dǎo)致粘著斑的分解受到抑制，從而影響細(xì)胞遷移［15］。還有研究證明了細(xì)胞外的信號(hào)通過(guò)與FERM結(jié)合來(lái)激活FAK，Cas和Grb2分別通過(guò)脯氨酸和Tyr925與活化的FAK結(jié)合并激活Ras/MAPK/ERK通路，控制細(xì)胞移動(dòng)和侵襲［16］。

Paxillin是一種存在于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)關(guān)鍵的銜接蛋白，是FAK下游的焦點(diǎn)粘附調(diào)節(jié)蛋白之一。Du等［17］報(bào)道，Paxillin的磷酸化在細(xì)胞的遷移和移動(dòng)中扮演著重要的角色。另外，龐霞等［18］的研究顯示Paxillin的表達(dá)和激活不僅體現(xiàn)于不同的侵襲性腫瘤組織中，而且在淋巴管的侵襲、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Paxillin和p130Cas是FAK/Src下游的重要靶分子，二者發(fā)生磷酸化之后可以通過(guò)Erk通路介導(dǎo)整合素通路傳導(dǎo)的信號(hào)，從而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲。最近有研究報(bào)道p130Cas和FAK可以形成復(fù)合物FAK/v-Src/ p130Cas，伴隨著JNK通路的激活來(lái)促進(jìn)侵襲。另外Grb7通過(guò)結(jié)合磷酸化的FAK，二者形成的復(fù)合物可以激活paxillin的Y118位點(diǎn)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞移動(dòng)［19］。

另有研究表明E-鈣粘蛋白（E-cadherin）在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，其主要分布在上皮細(xì)胞中，與維持上皮細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞極性及組織結(jié)構(gòu)完整性密切相關(guān)。E-鈣粘蛋白在肝、乳腺等的正常組織中表達(dá)比較多，在相應(yīng)癌組織中其表達(dá)往往下降或缺如，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及良惡性呈負(fù)相關(guān)［20］。Serrels等［21］發(fā)現(xiàn)FAK可能參與E-鈣粘蛋白的調(diào)節(jié)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過(guò)程。EMT過(guò)程中，F(xiàn)AK與Src形成復(fù)合物調(diào)控E-鈣粘蛋白的表達(dá)，上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞之間緊密連接和粘附連接能力下降，而獲得了浸潤(rùn)性和游走遷移能力，演變?yōu)榫哂虚g質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和特性的細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)了細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Min等［22］證明了通過(guò)特異性的si-RNA降低FAK表達(dá)可以下調(diào)下游趨化因子MCP-1/CCL2的產(chǎn)生，抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞引起的侵襲轉(zhuǎn)移。

腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵問(wèn)題是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分的降解，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可以降解ECM，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)侵襲。有研究表明通過(guò)啟動(dòng)子報(bào)告實(shí)驗(yàn)和染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Krüppel-like factor 8（KLF8）可以直接結(jié)合并調(diào)節(jié)MMP14基因的啟動(dòng)子，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移，而分別通過(guò)抑制劑和si-RNA降低FAK的表達(dá)可以明顯抑制MMP14的活性，表明FAK和KLF8存在相互協(xié)同作用，共同促進(jìn)MMP14的活性，導(dǎo)致乳腺癌的轉(zhuǎn)移［23］。

4 FAK與腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞的增殖與凋亡失調(diào)有著密切關(guān)系，二者平衡的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡不足、凋亡敏感性降低等。細(xì)胞粘附與細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞存活的基本條件。有一種特殊的細(xì)胞死亡，是由于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或相鄰細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)的-失巢凋亡（anoikis），在機(jī)體發(fā)育、組織自身平衡、疾病發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。細(xì)胞粘附分子FAK通過(guò)PI3K/Akt激酶信號(hào)通路來(lái)維持細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，而FAK信號(hào)的異常就會(huì)導(dǎo)致失巢現(xiàn)象的產(chǎn)生［24］。細(xì)胞外基質(zhì)及其分子不僅為細(xì)胞提供適宜的微環(huán)境，而且還負(fù)責(zé)傳導(dǎo)“生存信號(hào)”。作為整合素信號(hào)通路的“傳感器”，F(xiàn)AK激活之后，可以通過(guò)介導(dǎo)Akt和NF-kB通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［25］。另外Yang等［26］利用特異性FAK的sh-RNA來(lái)干擾FAK的表達(dá)，結(jié)果表明FAK失活可以通過(guò)半胱天冬酶（cas-

pase）介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)小鼠骨肉瘤細(xì)胞的凋亡。FAK被證明可與半胱天冬酶相互作用，而半胱天冬酶是凋亡途徑的起始者，去除FAK的細(xì)胞最終發(fā)生凋亡。Sonoda等［27］的研究證明通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶--半胱天冬酶活性，過(guò)表達(dá)的FAK可以促進(jìn)裸鼠的腫瘤形成以及細(xì)胞的克隆集落，降低細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性，另外，F(xiàn)AK的持續(xù)表達(dá)可以使細(xì)胞外的信號(hào)不斷放大，抑制腫瘤細(xì)胞失去細(xì)胞外粘附后發(fā)生細(xì)胞凋亡，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。有研究發(fā)現(xiàn)p53可以結(jié)合到FAK基因的啟動(dòng)子上并且抑制其活性，激活相應(yīng)的通路，發(fā)出凋亡信號(hào)［28］。過(guò)表達(dá)的p53可以抑制FAK的mRNA和蛋白水平的表達(dá)，在FAK敲除的小鼠體內(nèi)則未形成腫瘤。2014年Shang等［29］發(fā)現(xiàn)FAK的缺失可以有效地抑制c-MET/β-catenin誘發(fā)的腫瘤形成并且可以延長(zhǎng)c-MET/β-catenin導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌動(dòng)物模型的生存時(shí)間，這些都進(jìn)一步說(shuō)明FAK在腫瘤形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

有研究證明FAK可通過(guò)其本身的FERM結(jié)構(gòu)域促使p53降解非依賴性激酶活性，使得細(xì)胞增殖，這提示FAK與腫瘤增殖密切相關(guān)［30］。FAK也可以與其它信號(hào)通路產(chǎn)生“互話”，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存，比如FAK下游的靶基因Src和表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路的相互協(xié)作，反過(guò)來(lái)同時(shí)抑制Src/FAK和EGFR/ FAK就可以更有效地增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。

5 FAK對(duì)腫瘤治療的影響

FAK在多種惡性腫瘤中表達(dá)增強(qiáng)，且大多為較早期事件，可以成為腫瘤診斷的分子標(biāo)志物。有報(bào)道表明FAK可作為胃癌治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)，抑制FAK的功能可以阻斷多條與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路。因此抑制FAK的表達(dá)，降低其活性成為腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)［31］。2002年Kohno等［32］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用FAK的小分子抑制劑可下調(diào)FAK的表達(dá)并可減少CD151誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞移動(dòng)和侵襲。Halder等［33］于2007年在紫杉烷敏感的SKOV3ip1和HeyA8細(xì)胞中以及紫杉烷耐藥的HeyA8-MDR細(xì)胞中使用FAK的抑制劑TAE226，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩種細(xì)胞中都能有效阻斷FAK的Y397和Y861位點(diǎn)的磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并且加強(qiáng)了紫杉烷介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制。而且，Heffler等［34］發(fā)現(xiàn)利用抑制劑來(lái)下調(diào)FAK的表達(dá)，不僅可以抑制FAK的表達(dá)，而且還增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)氟尿嘧啶等DNA損傷劑的敏感性，引起細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的增加。另有研究顯示在使用化療藥物順鉑的同時(shí)，下調(diào)FAK的表達(dá)可以顯著增加療效，并且協(xié)同應(yīng)用比單用一種治療方法效果更佳，提示FAK與腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性有密切關(guān)系。綜上，單一抑制FAK的表達(dá)不能達(dá)到更好的治療效果，而如何將FAK的小分子抑制劑和其它治療方法結(jié)合以及深入了解其中的機(jī)制，達(dá)到更理想的效果還需要進(jìn)一步研究。

6 展望

FAK是細(xì)胞表面的重要粘附分子，在多種腫瘤中高表達(dá)，成為最新的研究熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，越來(lái)越多文獻(xiàn)顯示FAK在惡性腫瘤的形成及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，提示FAK可成為腫瘤診斷的一個(gè)有用的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，對(duì)判斷腫瘤生物學(xué)行為及其預(yù)后具有重要意義。FAK參與腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移，并與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，但目前FAK在腫瘤治療過(guò)程中的作用機(jī)制尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究與探索。隨著對(duì)FAK的深入研究，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中的重要作用和意義將進(jìn)一步明確，為腫瘤治療帶來(lái)新的思路和方法。

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（2014-08-22收稿）

（2014-10-25修回）

（編輯：周曉穎）

Research progress on the relationship between FAK and cancer

Lingmei LI,Wenfeng CAO

Wenfeng CAO;E-mail:caowenfeng@tjmuch.com

Focal adhesion kinase(FAK),a type of protein tyrosine kinase in the cytoplasm,is highly expressed in many types of malignant tumors.FAK is named as such because of its close relationship with the cell adhesion function.Recent studies show that FAK is expressed in many tumor cells and has a definite relationship with cancer progress,metastasis,and prognosis.Accordingly,FAK has become one of the new tumor therapeutic targets that will bring new methods for tumor therapy.

focal adhesion kinase,cancer,metastasis,apoptosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141430

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

曹文楓caowenfeng@tjmuch.com

Department of Pathology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,

Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

李玲妹專業(yè)方向?yàn)槟[瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制研究。

E-mail：li5617038@163.com