靳曉軍，李京京，程洪亮，黃培堂，陸兵

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 生物工程研究所，北京 100071

21 世紀(jì)以來，世界各地突發(fā)公共衛(wèi)生事件頻繁發(fā)生，如2001 年美國的“炭疽郵件事件”，2003 年肆虐亞洲的SARS、H5N1 和H1N1，歐洲口蹄疫疫情，2012 年中東的新冠狀病毒，2014 年西非的埃博拉疫情等，嚴(yán)重威脅人類的生命與健康。為加強(qiáng)相關(guān)病原體的預(yù)防治療能力，探索病原體各項(xiàng)機(jī)理，各國紛紛加大對高致病性病原微生物研究的投入，興建了一系列高等級（三級或四級）生物安全實(shí)驗(yàn)室。據(jù)統(tǒng)計(jì)，英國到2007 年有BSL-3 實(shí)驗(yàn)室347 個(gè)，巴西到2009 年有BSL-3 實(shí)驗(yàn)室20 個(gè)，美國注冊的BSL-3 實(shí)驗(yàn)室數(shù)量由2004 年的415 個(gè)增長到了2010 年的1495 個(gè)[1]。而我國在高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)方面起步比較晚，到2014年6月，通過中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）認(rèn)可的BSL-3 實(shí)驗(yàn)室僅41個(gè)。隨著各國高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的不斷興建和運(yùn)行，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室的安全性引起極大爭論，美國政府問責(zé)辦公室（GAO）曾連續(xù)撰寫報(bào)告質(zhì)疑美國新建高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的必要性與安全性[2-3]，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）去年6 月和12 月相繼發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室炭疽事件[4]和埃博拉事件[5]更增加了人們對實(shí)驗(yàn)室生物安全的擔(dān)心。實(shí)驗(yàn)室，特別是高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的生物安全風(fēng)險(xiǎn)評估及控制措施，對確保實(shí)驗(yàn)室安全運(yùn)行，保障工作人員、周邊公共安全甚至社會安全具有重要意義。我們綜合國內(nèi)外高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室事故案例與實(shí)驗(yàn)室管理經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，分析了高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行中的主要風(fēng)險(xiǎn)，并提出相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，以供生物安全實(shí)驗(yàn)室建設(shè)和管理參考。

1 高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室主要生物安全風(fēng)險(xiǎn)

高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室主要從事高致病性病原微生物的實(shí)驗(yàn)活動，人為偶然或失誤、管理不嚴(yán)、設(shè)施設(shè)備故障、程序問題、人為惡意使用等情況均可造成病原體的暴露或泄漏，引起安全事故。高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室生物安全風(fēng)險(xiǎn)按生物因子暴露方式可分為以下三類，即實(shí)驗(yàn)室內(nèi)人員暴露和感染、實(shí)驗(yàn)室外環(huán)境泄漏、生物因子的惡意使用與意外丟失。

1.1 實(shí)驗(yàn)室內(nèi)人員暴露和感染

一直以來，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)人員暴露和感染事故時(shí)有發(fā)生。據(jù)Pike[6]文獻(xiàn)調(diào)研和問卷調(diào)查統(tǒng)計(jì)，1930～1978年，有4079例實(shí)驗(yàn)室獲得性感染（LAI）發(fā)生，造成168 人死亡，而且很多實(shí)驗(yàn)室并不公開他們的感染病例，真實(shí)數(shù)據(jù)還會更大。據(jù)Harding 等[7]統(tǒng)計(jì)，1978～1999 年，世界范圍內(nèi)報(bào)道了1267 例LAI 案例，其中22 人死亡。美國CDC 于2010 年報(bào)道，美國從事管制生物劑（Select Agent）操作的實(shí)驗(yàn)室在2003～2009 年間共發(fā)生395 次生物劑逃逸事件，并統(tǒng)計(jì)了這些事件發(fā)生的原因（表1）[8]，可見實(shí)驗(yàn)室內(nèi)暴露感染事件發(fā)生相對頻繁。

2003 年末，西雅圖某實(shí)驗(yàn)室開始并在接下來的幾個(gè)月內(nèi)多次使用麥迪遜氣溶膠室開展豚鼠結(jié)核桿菌暴露實(shí)驗(yàn)，到2004 年3 月，3 名工作人員結(jié)核檢測由陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃?，后?jīng)事故調(diào)查發(fā)現(xiàn)暴露原因?yàn)辂湹线d氣溶膠室一個(gè)氣流計(jì)有泄漏，而在實(shí)驗(yàn)時(shí)這些工作人員并未配戴呼吸防護(hù)裝備[9]。事故的發(fā)生暴露了實(shí)驗(yàn)室在運(yùn)行管理中對麥迪遜氣溶膠室安全性能的檢測與監(jiān)測并不嚴(yán)格，幾個(gè)月的工作中都未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)泄漏位置；同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室工作人員防護(hù)意識不夠，在實(shí)驗(yàn)中未按要求配戴呼吸防護(hù)裝備，實(shí)驗(yàn)室管理人員也未糾正這種錯(cuò)誤，增加了暴露的風(fēng)險(xiǎn)。2005 年3 月，美國北卡大學(xué)一個(gè)BSL-3 實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)扇發(fā)生故障，由于實(shí)驗(yàn)室缺陷導(dǎo)致風(fēng)機(jī)持續(xù)工作并將安全柜內(nèi)含結(jié)核桿菌的空氣吹向房間，致使實(shí)驗(yàn)室內(nèi)實(shí)驗(yàn)人員暴露于結(jié)核桿菌氣溶膠下[10]。實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行中設(shè)施設(shè)備故障難以避免，但該實(shí)驗(yàn)室關(guān)閉安全報(bào)警系統(tǒng)，使得安全柜風(fēng)向變化未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，釀成事件的發(fā)生。2010 年，印度希薩爾一位研究者在實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥水牛痘病毒（BPXV）隔離株時(shí)意外被安瓿碎片刺穿丁腈手套傷及右手手掌。事故調(diào)查發(fā)現(xiàn)破裂的玻璃安瓿因?yàn)?80℃預(yù)冷凍出現(xiàn)毛細(xì)裂紋，放入凍干機(jī)時(shí)破裂，刺傷研究人員[11]。該實(shí)驗(yàn)室購買的玻璃安瓿較薄，易碎性較高，-80℃預(yù)冷凍更增加了破裂的風(fēng)險(xiǎn)，事故后實(shí)驗(yàn)室才重新訂購新安瓿管，并將預(yù)冷凍溫度降為-60℃，以減少安瓿破裂風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合表1 與上述事故，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)人員暴露感染的原因可以分為以下幾類：①實(shí)驗(yàn)室設(shè)施設(shè)備故障與程序問題。實(shí)驗(yàn)室防護(hù)設(shè)施設(shè)備與個(gè)人防護(hù)裝備是人員安全最重要的保障，相關(guān)設(shè)備（如安全柜、隔離器、離心機(jī)、口罩、手套等）的故障會導(dǎo)致病原體擴(kuò)散，增加人員暴露的可能。實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行程序能保證實(shí)驗(yàn)室負(fù)壓梯度與風(fēng)向，程序意外可能造成實(shí)驗(yàn)室污染區(qū)空氣污染半污染區(qū)與清潔區(qū)，引起相關(guān)人員暴露風(fēng)險(xiǎn)。②實(shí)驗(yàn)前風(fēng)險(xiǎn)評估不充分。風(fēng)險(xiǎn)評估是實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備的重要組成部分，完善的評估能明確實(shí)驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)與處置方法，風(fēng)險(xiǎn)評估不充分會造成不能規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)意外或事故后不能及時(shí)安全處理。③實(shí)驗(yàn)人員操作水平不熟練或操作意外。高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)操作與普通實(shí)驗(yàn)室有區(qū)別，實(shí)驗(yàn)人員操作培訓(xùn)不夠或經(jīng)驗(yàn)不足，長時(shí)間疲勞工作，注意力不集中，都會增加實(shí)驗(yàn)意外的可能。④人員安全意識缺乏。實(shí)驗(yàn)人員個(gè)人安全意識淡薄，心理素質(zhì)不好會增加實(shí)驗(yàn)意外發(fā)生的可能，在事故發(fā)生后不能及時(shí)安全處理，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

表1 美國2003～2009年發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室管制生物劑可能逃逸事件[8]

1.2 實(shí)驗(yàn)室外環(huán)境泄漏

實(shí)驗(yàn)室外環(huán)境泄漏事故經(jīng)常會危及實(shí)驗(yàn)室工作人員和周邊公眾安全，造成嚴(yán)重的影響。1979 年3月，前蘇聯(lián)斯維爾德洛夫斯克生物武器生產(chǎn)基地的炭疽生產(chǎn)車間因工作人員交接失誤，使得車間在排風(fēng)管道沒有安裝過濾器的情況下運(yùn)行，導(dǎo)致含炭疽芽孢的粉塵直接排出車間，感染了周邊人員和環(huán)境，據(jù)報(bào)道，該事故共造成96人感染，66人死亡[12-13]。后來發(fā)現(xiàn)事故原因是人員交接時(shí)換下過濾器未及時(shí)安裝新過濾器，導(dǎo)致炭疽氣溶膠擴(kuò)散出實(shí)驗(yàn)室。2007年，英國發(fā)生口蹄疫疫情，最終調(diào)查證實(shí)病毒來自位于疫情暴發(fā)點(diǎn)附近的實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室含口蹄疫病毒的污水從裂口漏出污染周圍土壤，其后經(jīng)過的車輛又將受污染的土壤帶到外面的農(nóng)場，最終導(dǎo)致疫情暴發(fā)[14]。2014 年6 月，美國反生物恐怖主義快速反應(yīng)和先進(jìn)技術(shù)處（BRRAT）實(shí)驗(yàn)室將炭疽標(biāo)本從BSL-3 實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到只能處理滅活標(biāo)本的BSL-2 實(shí)驗(yàn)室后發(fā)現(xiàn)標(biāo)本可能仍有活性，導(dǎo)致81 名工作人員存在炭疽暴露的可能[4]。同年12 月，亞特蘭大CDC VSPB 實(shí)驗(yàn)室一位實(shí)驗(yàn)員無意中將可能含活埃博拉病毒的樣品帶出BSL-4實(shí)驗(yàn)室到BSL-2實(shí)驗(yàn)室并進(jìn)行核酸檢測，過程中存在人員埃博拉暴露風(fēng)險(xiǎn)[5]。

實(shí)驗(yàn)室與外環(huán)境在人、物、氣、液上都有交通，在這過程中就可能將病原體攜出，造成外環(huán)境污染。按攜出途徑不同，實(shí)驗(yàn)室外環(huán)境泄漏可分為以下幾類：①物品攜出。樣品攜出時(shí)樣品表面與包裝沾染、樣品活性性質(zhì)變化都會造成危險(xiǎn)病原體的泄漏；同樣，實(shí)驗(yàn)中儀器設(shè)備攜出維修也可能帶出病原體；廢品高壓失敗卻在實(shí)驗(yàn)室外打開高壓鍋也會導(dǎo)致病原體的泄漏。②人員攜出。人員在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)沾染或感染病原體，離開實(shí)驗(yàn)室時(shí)可能帶出致病病原體，感染他人。③氣體攜出。排風(fēng)高效過濾器泄漏或?qū)嶒?yàn)室密閉性不嚴(yán)是實(shí)驗(yàn)室病原體氣溶膠外環(huán)境泄漏的主要原因。④廢水?dāng)y出。實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的大量污水需要污水處理系統(tǒng)處理后才能排放，污水管道泄漏或污水處理失敗后的意外排放都會造成污水中病原體泄漏到外環(huán)境。

1.3 生物因子的惡意使用與意外丟失

隨著高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的不斷增多和持續(xù)運(yùn)行，危險(xiǎn)生物因子數(shù)量、位置和能接觸到的人員范圍越來越大，使得實(shí)驗(yàn)室保存、使用的危險(xiǎn)菌毒種和樣品的安全管理工作愈加困難。1991 年美國馬里蘭州德特里克堡一個(gè)軍事實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)丟失了27 個(gè)樣本，樣本主要為感染炭疽、埃博拉的動物組織，到現(xiàn)在仍不清楚這些樣本的去向[15]。2001 年，美國發(fā)生了令世人震驚的“炭疽郵件事件”，造成22 人感染，其中5 人死亡，是生物因子惡意使用的典型案例。根據(jù)分析調(diào)查和多方證據(jù)，最終確定該惡性生物恐怖事件的始作蛹者是在美國陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所（USAMRIID）工作27 年之久的高級微生物學(xué)家Bruce Edwards Ivins 博士[16]。2005年9月，美國紐瓦克UMDNJ BSL-3 實(shí)驗(yàn)室內(nèi)3 只攜帶鼠疫的實(shí)驗(yàn)小鼠從隔離的鼠籠失蹤；2008 年12 月，該實(shí)驗(yàn)室內(nèi)2只冰凍的感染鼠疫的實(shí)驗(yàn)小鼠尸體丟失[17]。

實(shí)驗(yàn)室病原體管理工作是實(shí)驗(yàn)室安全保障的重要組成部分，病原體存儲位置和數(shù)量、使用與銷毀情況的監(jiān)督控制對確保實(shí)驗(yàn)室內(nèi)病原體不被惡意使用或意外丟極為重要?；靵y的菌毒種保藏管理工作會導(dǎo)致病原體實(shí)際情況與記錄不一致，菌毒種混淆，人員易接觸。同時(shí)，能接觸菌毒種的相關(guān)人員的心理情況也很重要，管理人員應(yīng)該關(guān)注相關(guān)人員心理健康，避免菌毒種被惡意使用。

2 高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)控制策略和建議

高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)控制需要各個(gè)部門的共同努力協(xié)作，其中實(shí)驗(yàn)室管理和工作人員需要做好實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)建設(shè)、人員培訓(xùn)考核、實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評估、實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行監(jiān)控與檢查、高危病原體管理、安全事故匯報(bào)處置等各方面工作，降低實(shí)驗(yàn)室安全事故發(fā)生概率，控制事故危害程度，并從以下幾方面減少實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與管理

2.1.1 實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)與建設(shè) 實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)與建設(shè)需要進(jìn)行多方論證，避免安全漏洞，各種關(guān)鍵安全設(shè)施設(shè)備（如高效過濾器、安全柜、高壓滅菌器、污水處理系統(tǒng)等）嚴(yán)格按照國家各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)進(jìn)行檢測驗(yàn)證，并在運(yùn)行過程中定期監(jiān)測，及時(shí)維護(hù)，保障實(shí)驗(yàn)室隔離防護(hù)安全。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室程序運(yùn)行與安全監(jiān)督 實(shí)驗(yàn)室程序運(yùn)行能保障實(shí)驗(yàn)室負(fù)壓與風(fēng)向，避免病原體氣溶膠的擴(kuò)散污染，在實(shí)驗(yàn)中要嚴(yán)格監(jiān)控負(fù)壓梯度要求，避免風(fēng)從相對污染區(qū)吹向相對清潔區(qū)，確保報(bào)警系統(tǒng)的正常使用，同時(shí)必須設(shè)有不間斷電源，保障停電等意外情況下的安全撤離。實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域需要進(jìn)行持續(xù)的攝像監(jiān)控與數(shù)據(jù)監(jiān)控，保障實(shí)驗(yàn)過程一直處在可視范圍內(nèi)。

2.1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備安全性 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施設(shè)備（如安全柜、離心機(jī)、搖床等）需要定期進(jìn)行檢測維修，確保使用過程中的安全性；實(shí)驗(yàn)室內(nèi)應(yīng)避免設(shè)備棱角的存在，減少銳器和玻璃制品的使用，配備降低銳器損傷風(fēng)險(xiǎn)的裝置和建立操作規(guī)程，減少人員外傷的風(fēng)險(xiǎn)；實(shí)驗(yàn)室還需要采取有效的防昆蟲和嚙齒類動物的措施，如防蟲紗網(wǎng)、擋鼠板等。

2.1.4 實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評估 開展實(shí)驗(yàn)前需要進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評估，明確實(shí)驗(yàn)病原體的危險(xiǎn)性與實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，做好預(yù)防措施（如注射疫苗、口服抗生素、準(zhǔn)備抗血清等）；加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)人員操作培訓(xùn)與安全培訓(xùn)，嚴(yán)格準(zhǔn)入考核，進(jìn)行個(gè)人防護(hù)裝備適配型驗(yàn)證；針對可能的意外情況做好風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案（如外傷、人員暈倒等事故的處置方案），建立緊急撤離與外圍隔離救治方案等。

2.1.5 “三廢”管理與終末消毒 實(shí)驗(yàn)過程中要嚴(yán)格“三廢”排放標(biāo)準(zhǔn)，高壓滅菌器、污水處理系統(tǒng)和排風(fēng)高效過濾器等處理關(guān)鍵設(shè)備的安全性能、滅菌性能是實(shí)驗(yàn)室外環(huán)境安全的保障，實(shí)驗(yàn)中必須做好高壓滅菌效果監(jiān)測、污水處理排放監(jiān)測、排風(fēng)口微生物采樣監(jiān)測，使用經(jīng)過驗(yàn)證的消毒方法并確保消毒用品的質(zhì)量，保證“三廢”排放的安全性。終末消毒需要全面有效，覆蓋實(shí)驗(yàn)室所有風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域并進(jìn)行消毒效果評價(jià)，使用過的高效過濾器也需原位消毒處理。

2.2 實(shí)驗(yàn)人員安全性

2.2.1 實(shí)驗(yàn)操作 實(shí)驗(yàn)人員需要加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)操作培訓(xùn)，提高實(shí)驗(yàn)技術(shù)能力，減少實(shí)驗(yàn)操作意外的發(fā)生；進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室前須檢測個(gè)人防護(hù)裝備情況，確保防護(hù)安全；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免在實(shí)驗(yàn)中使用銳器、玻璃制品，盡量以塑料制品代替，如必須使用，要嚴(yán)格遵守操作要求，確保人員安全；實(shí)驗(yàn)前須明確實(shí)驗(yàn)意外事故處置預(yù)案方法，遇到意外情況及時(shí)匯報(bào)，按規(guī)定處理或退出。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)人員安全意識與心理素質(zhì) 實(shí)驗(yàn)人員在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)要牢固安全意識，遵守實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)定，減少失誤或危險(xiǎn)操作；強(qiáng)化心理素質(zhì)，不懼怕事故，遇事沉著應(yīng)對處理。實(shí)驗(yàn)前嚴(yán)格監(jiān)測體溫等數(shù)據(jù)，不在身體不適的情況下進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，如有疑似感染癥狀，應(yīng)及時(shí)匯報(bào)，接受醫(yī)療評估、監(jiān)護(hù)和治療。

2.3 實(shí)驗(yàn)室病原體管理

2.3.1 菌毒種庫管理 有菌毒種庫的實(shí)驗(yàn)室需要嚴(yán)格管理，菌毒種或樣本保存、使用、銷毀與運(yùn)輸必須嚴(yán)格按照《人間傳染的病原微生物菌（毒）種保藏機(jī)構(gòu)設(shè)置技術(shù)規(guī)范》［WS 315-2010］、《可感染人類的高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運(yùn)輸管理規(guī)定》等一系列法律法規(guī)要求執(zhí)行，加強(qiáng)監(jiān)控系統(tǒng)，明確菌毒種數(shù)量位置，嚴(yán)格記錄菌毒種的使用銷毀情況，確保雙人雙鎖，杜絕單人單獨(dú)接觸菌毒種，并定期或隨機(jī)核查以保障菌毒種處于可控狀態(tài)。

2.3.2 實(shí)驗(yàn)使用病原體管理 實(shí)驗(yàn)室需要對實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格審核，嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)過程管控，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室使用過程中微生物樣本的管控，嚴(yán)格樣本進(jìn)出登記、培養(yǎng)制備記錄、廢棄物處理記錄、雙人工作制度等，嚴(yán)格攜出樣品表面消毒，確保運(yùn)輸安全，杜絕開展未經(jīng)授權(quán)的病原體研究。

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