維生素D在慢性肺疾病中的研究進展

高瑞萍綜述 姜曉艷審校

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綜 述

維生素D在慢性肺疾病中的研究進展

高瑞萍綜述 姜曉艷審校

維生素D;哮喘;囊性纖維化;慢性間質(zhì)性肺病;糖尿病肺病

維生素D通過與受體結(jié)合后,對機體鈣磷代謝發(fā)揮重要作用，而隨著研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)維生素D受體(VDR)除了存在于經(jīng)典的靶器官如骨、小腸,還存在于呼吸系統(tǒng)。維生素D通過與受體結(jié)合，并通過免疫調(diào)節(jié)、炎性抑制、抗纖維化、誘導(dǎo)抗菌肽等對多種肺疾病的發(fā)生發(fā)展有重要作用，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核。近來有文獻報道,維生素D對糖尿病及其并發(fā)癥有保護作用,但對糖尿病肺病的保護作用目前報道較少,我們在此同時將維生素D在糖尿病肺病中的研究做一總結(jié)，綜述如下。

1 維生素D

1.1 維生素D的代謝 維生素D是一種脂溶性類固醇激素,包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素 D3(膽骨化醇)2種, 前者主要存在于植物中[1];維生素 D3則主要通過腸道攝入和皮膚合成2種途徑攝入。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)過陽光紫外線照射轉(zhuǎn)變成維生素D3,經(jīng)血液運輸至肝臟,在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變成25(OH)D3,然后在腎臟1α羥化酶(CYP27B1)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩飳W(xué)活性l,25(OH)2D3[2],最后l,25(OH)2D3通過與VDR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。而臨床常通過測定血中 25-(OH)D3的含量來了解維生素D的營養(yǎng)狀況。

1.2 維生素D的生物作用 維生素D在機體的生物作用除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持血鈣平衡外，還對各系統(tǒng)慢性疾病有保護作用，如自身免疫性疾病、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病、感染等[3]。

1.3 維生素D的缺乏 世界范圍內(nèi)大約有10億人存在維生素D缺乏。在北美，普通人群維生素D水平在2000—2004年間較1988—1994年間明顯下降，25～45歲成年人中25(OH)D3缺乏的比例為22.1%，75歲以上的老年人中比例為37.6%[4]。有研究指出，25(OH)D3低于20 μg/L被認為維生素D缺乏，21～29 μg為維生素D不足[5]。在危重病方面的研究顯示，79%的ICU住院患者存在維生素D缺乏或不足[6]。

2 維生素D受體

VDR是核受體超家族中的一員,并起著配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄作用。l,25(OH)2D3與VDR的配體結(jié)合域結(jié)合形成激素—受體復(fù)合物,進而誘導(dǎo)自身構(gòu)象變化以及與視黃醇的X受體的二聚化呈聚合物。聚合物進而連接DNA、維生素D反應(yīng)元件(VDRE),來刺激基因表達,從而調(diào)節(jié)了靶基因的轉(zhuǎn)錄,并調(diào)節(jié)腸道鈣磷吸收、骨骼重構(gòu),維持鈣的代謝平衡[7]。

VDR主要存在于經(jīng)典的靶組織,如腎臟、骨骼、小腸。近年研究證明,VDR同樣存在于呼吸系統(tǒng)。Ramirez等[8]證實維生素D受體存在于小鼠的胚胎成纖維細胞、肺成纖維細胞及上皮細胞中。Nguyen等[9]認為,大鼠肺泡II型細胞存在l,25(OH)2D3受體。Menezes等[10]發(fā)現(xiàn)VDR存在于人類支氣管上皮細胞的組織。有研究報道,氣道上皮細胞具有轉(zhuǎn)化無活性維生素D為活性維生素D的功能,并證明維生素D可以通過VDR途徑,參與氣道固有免疫調(diào)節(jié)[10]。

維生素D通過與受體結(jié)合后,對機體鈣磷代謝發(fā)揮重要作用。隨著研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)VDR還可以通過免疫調(diào)節(jié)、炎性抑制、抗纖維化、誘導(dǎo)抗菌肽等對肺疾病的預(yù)防或治療起到重要作用。

3 維生素D與慢性肺疾病的相關(guān)研究

國內(nèi)外研究報道, l,25(OH)2D3與呼吸系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。在美國人口的NHANES III研究中發(fā)現(xiàn),高水平的維生素D與較好的肺功能有相關(guān)性。據(jù)此推測其可能是通過其調(diào)節(jié)炎性反應(yīng),誘導(dǎo)抗菌肽,或作用于肌肉而實現(xiàn)的。Phokela等[11]指出, l,25(OH)2D3在肺組織中通過調(diào)節(jié)各肺泡表面蛋白mRNA及蛋白水平,從而參與宿主的防御及肺臟炎性反應(yīng)控制作用。最近發(fā)現(xiàn)維生素D通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子的產(chǎn)生和抑制炎性反應(yīng)細胞的增殖途徑發(fā)揮重要作用的調(diào)制免疫,控制炎性反應(yīng)的作用[12]。

3.1 哮喘 最近流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,維生素D缺乏增加了重度哮喘加重的風(fēng)險[13]。NHANES III數(shù)據(jù)分析,合并哮喘和維生素D缺乏的[25(OH)D3< 10 mg/L]患者近期發(fā)生上呼吸道片狀感染的幾率要高于>30 mg/L的患者[14]。

有關(guān)哮喘患兒的研究指出,高血清25(OH)D水平與抗炎藥物治療或住院的需求減低有關(guān)。一項橫斷面研究提出, 輕中度哮喘患者低水平的25(OH)D與哮喘控制不佳、肺功能低下、頻繁的哮喘發(fā)作有關(guān),并最終增加了激素的使用[14]。

維生素D在哮喘中的發(fā)病機制可能是：l,25(OH)2D3通過VDR信號通路，下調(diào)細胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)、一氧化氮合酶及環(huán)氧酶、黏附因子等的表達。

3.2 囊性纖維化(CF) CF是一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng),通常具有慢性梗阻性肺部病變,胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高的特征。CF是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病。CF的跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)改變導(dǎo)致了肺泡間隔增厚,阻止來源于肺上皮細胞的抗菌因素殺滅足量的細菌,引起額外的炎性反應(yīng)以及呼吸衰竭。在CF中29%的患者血清25(OH)D濃度<30 μg/L。

維生素D在CF中的作用機制：(1)維生素D可以減少CF患者呼吸道感染機會。CF患者存在骨密度降低的風(fēng)險。而補充維生素D后可以降低患者胸椎和肋骨骨折的風(fēng)險,從而緩解無效的咳嗽和氣道清除障礙[15]。(2)CF的IgG水平與血清25(OH)D 濃度呈負相關(guān),說明維生素D水平與CF患者的炎性水平相關(guān)[16]。(3)維生素D在CF患者有生成抗菌肽類的作用。l,25(OH)2D3是減少病原體誘導(dǎo)抗菌肽mRNA表達的必要因素[17]。其中,LL-37抗菌肽對細菌、真菌、病毒均有抗菌活性。

3.3 肺結(jié)核(TB) 幾個跨種族背景的研究證實了TB和維生素D缺乏存在正相關(guān),研究指出TB患病組與對照組相比,其血清25(OH)D水平較低。

最近的臨床試驗證明,給予TB患者維生素D治療,與健康對照組相比在24 h時可以增加結(jié)核分支桿菌的卡介苗發(fā)冷光,說明可以增強先天免疫反應(yīng)。另一研究發(fā)現(xiàn), 給予 TB兒童常規(guī)治療并加用維生素D 2個月與安慰劑相比,臨床癥狀改善,如發(fā)熱減少,惡病質(zhì),淋巴結(jié)擴大的減少等研究[18]證實,給予肺結(jié)核患者常規(guī)治療并每天加用10萬U的維生素D,在6周時與僅用常規(guī)治療的肺結(jié)核患者相比,有較高的痰轉(zhuǎn)陰率。然而,痰轉(zhuǎn)化率只有在那些維生素D組TaqI 維生素D受體多態(tài)性thett基因型統(tǒng)計更高[19]。

維生素D在肺結(jié)核中的作用機制可能是：(1)25(OH)D可以增強巨噬細胞對結(jié)核桿菌的抗菌能力。(2)分支桿菌激活TLR4受體導(dǎo)致VDR和CYP27B表達增加，致使25(OH)D向l,25(OH)2D3的轉(zhuǎn)換增加繼而通過VDR表達的抗菌肽也增加。

3.4 糖尿病肺病

3.4.1 維生素D與糖尿病： 隨著來自臨床試驗及動物實驗的深入研究,維生素D缺乏已經(jīng)被視作糖尿病的危險因素。大量研究數(shù)據(jù)表明,無論1型或2型糖尿病及其并發(fā)癥都與維生素D缺乏有密切關(guān)系。臨床試驗中,糖尿病患者組維生素D濃度比健康組顯著降低[20]。丹麥的一項臨床試驗數(shù)據(jù)指出,低血漿濃度(25(OH)D)濃度和高BMI與糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)[21]。維生素D可能通過增加胰島素分泌和敏感性,改善β細胞功能,減少促炎細胞因子和胰島素抵抗,改善糖尿病的有害的生化影響[22]。有研究指出,1型和2型糖尿病的特點是重要的微量營養(yǎng)物質(zhì)重大損失,其中包括維生素D;并且在積極補充后,可影響血糖控制和糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險[23]。

3.4.2 維生素D與糖尿病肺?。貉芯堪l(fā)現(xiàn)維生素D除與糖尿病的發(fā)生有關(guān)外,還與其多種并發(fā)癥相關(guān),而對糖尿病肺病的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，合并微血管病變的2型糖尿病患者的血清維生素D水平較對照組高。糖尿病肺病為糖尿病微血管病變的靶器官之一，糖尿病肺的微血管改變使患者的通氣功能和彌散功能下降, 呼吸道感染幾率上升等;糖尿病動物模型中,肺組織病理則表現(xiàn)為炎細胞浸潤,細胞外間質(zhì)增多。成纖維細胞及膠原蛋白增多的間質(zhì)纖維化改變等。

多個臨床研究發(fā)現(xiàn):無論1型糖尿病還是2型糖尿病患者均存在肺功能異常。一項大型臨床研究[24]指出:糖尿病患者無論是否有呼吸系統(tǒng)癥狀,均伴有不同程度的限制性肺功能損傷。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏引起糖尿病合并肺部感染的風(fēng)險是維生素D正常者的1.986倍(95%CI 1.231～3.205),維生素D水平與CRP、PCT升高呈負相關(guān),說明維生素D減低與糖尿病肺部感染有關(guān)[25]。

一項糖尿病大鼠的研究提示，TLR4 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能引起糖尿病大鼠肺組織的炎性損害;并發(fā)現(xiàn)l,25(OH)2D3可能通過抑制TLR4、NF-κB 表達和炎性反應(yīng)改善糖尿病大鼠肺臟病變[26]。

Ramirez等[8]應(yīng)用鼠模型研究ILD患者維生素D缺乏的病理生理機制。他們證實, l,25(OH)2D3能在肺成纖維細胞和上皮細胞兩者中阻斷TGF-β1的促纖維表型的誘導(dǎo)作用。一項動物纖維化的研究發(fā)現(xiàn):纖維化組較對照組相比,維生素D的血清水平是降低的；l,25(OH)2D3參與肺泡細胞的成熟與分化以及表面蛋白的釋放,說明肺泡可能是l,25(OH)2D3的主要靶標[27]。l,25(OH)2D3可能在轉(zhuǎn)錄水平通過阻止單核巨噬細胞誘導(dǎo)的細胞因子的生成,如白細胞介素-1α、白細胞介素-6、TNF-α,而實現(xiàn)抗纖維化作用。

4 結(jié)論

目前,有大量的證據(jù)證明維生素D是各種慢性肺部疾病的相關(guān)因素。而維生素D缺乏與肺疾病發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系、干預(yù)機制，目前仍不確定。在目前的研究中,是否能夠通過補充維生素D來預(yù)防或治療肺部疾病,以及維生素D的干預(yù)劑量等問題，有待于更多大型的研究來揭示。

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