·論著·

超說明書用藥國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀

譚朝丹，張立超*(上海市第七人民醫(yī)院藥學部，上海 200137)

[摘要]目的：探究超說明書用藥國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀。方法：通過查閱文獻，對超說明書用藥的國內(nèi)外監(jiān)管情況以及相關(guān)爭議進行描述并比較分析。結(jié)果：從立法和操作規(guī)程兩方面，對國內(nèi)外超說明書用藥的監(jiān)管情況進行了概括；并針對相關(guān)爭議，包括合理性、不良反應(yīng)監(jiān)測、處方權(quán)、保險支付，以及醫(yī)院內(nèi)監(jiān)管模式等方面，進行討論。結(jié)論：與國外相比，我國還沒有全國性有關(guān)超說明書用藥的法規(guī)或文件；此外，在如何加強超說明書用藥不良反應(yīng)監(jiān)控、限定處方權(quán)、規(guī)定保險支付、強化醫(yī)院內(nèi)監(jiān)管等方面，值得進一步探索和約束。

[關(guān)鍵詞]超說明書用藥；監(jiān)管；爭議

[中圖分類號]R969.3，R95[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150219

基金項目上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(2014-2016年)中醫(yī)藥專門人才計劃(ZY3-RCPY-3-1037)，浦東新區(qū)中藥藥劑學科(示范中藥房)建設(shè)項目(PDZYXK-2-2013002)，上海市第七人民醫(yī)院“七院新星”培養(yǎng)項目(XX2014-04)

作者簡介譚朝丹(女)，碩士，藥師.

[收稿日期]2014-05-12

Supervision of off-label drug use at home and abroard

TAN ZhaoDan,ZHANG LiChao*(Department of Pharmacy,Seventh People’s Hospital of Shanghai,Shanghai 200137,China)

ABSTRACT[]Objective：To explore the status of supervision of off-label drug use at home and abroad. Methods：Through consultation of literature，a description and analysis were made in the supervision of off-label drug use at home and abroad and related disputes. Results：An outline on the supervision of off-label drug use at home and abroad was summarized from the perspectives of legislation and administrative procedures. Then，a detailed discussion was made on such disputed problems as rationality，adverse reaction monitoring，the right of prescription，insurance issues，mode of hospital supervision，etc. Conclusion： When comparisons were made with those of foreign countries，national laws and administrative regulations concerning off-label drug use are not established yet. In addition，further exploration should be made with an effort to intensify the supervision of off-label drug use，to restrict the right of prescription，and to strengthen internal monitoring of the hospital.

[KEY WORDS]off-label drug use；supervision；dispute

[Pharm Care Res，2015，15(2)：150-151,157]

E-mail:tanzhaodan@126.com

*通信作者(Corresponding author)：張立超，E-mail：changhaiskin@163.com

超說明書用藥(off-label drug use)是違反說明書規(guī)定的用藥行為，包括超適應(yīng)證、超劑量、不合適的劑型、不適宜的人群等[1]。對于標準用藥依據(jù)，我國為具有法律效力的藥品說明書，美國為經(jīng)FDA批準的用藥辦法[1]，并可以采用DRUGDEX系統(tǒng)對是否超說明書進行判定[2]，法國標準為summary of product characteristics(SPC)[3]。

1監(jiān)管概況

1.1國外監(jiān)管概況

1.1.1立法情況目前，對超說明書用藥立法的國家至少有8個，包括美國、法國、德國、荷蘭、意大利、新西蘭、日本和印度，印度因病人受教育程度普遍偏低，知情同意實施困難而明令禁止，另外7個國家均允許在適當?shù)那疤嵯鲁f明書用藥，而美國、新西蘭法律則明確規(guī)定甚至鼓勵可以進行超說明書用藥，并非常重視超說明書用藥的合理性判定及操作的規(guī)范性[3,4]。在法國，超說明書調(diào)控機制參照2011年頒布的“The basis of the health and safety law (The Drug Safety Law)”，該法規(guī)根據(jù)用藥依據(jù)的可靠性，推薦分級監(jiān)管制度，對于合理性高的超說明書用藥進行3年的“temporary use recommendations”(TUR)，某些則需要補充臨床數(shù)據(jù)，或進行更加長期的考評[3]。

1.1.2操作流程規(guī)范在政府指導性文件或?qū)W術(shù)組織指南中提及超說明書用藥操作流程的國家至少有10個，除了上述7個在法律層面上允許超說明書用藥的國家外，還包括英國、澳大利亞和南非[4]。各國的流程主要包括以下3個方面：證據(jù)的可靠性判定、經(jīng)倫理委員會或(和)藥事管理委員會批準、病人知情同意等。

可靠的證據(jù)支持是公認的超說明書用藥最重要的先決條件。對于超說明書可靠性的判定，各國超說明書用藥的依據(jù)無統(tǒng)一觀點，包括權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的藥品信息手冊、處方集、文獻、臨床經(jīng)驗及國外藥品說明書等[4]。美國允許合理的超說明書用藥，其超說明書的依據(jù)必須來源于說明書用藥顧問委員會認可的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫藥物索引和權(quán)威資料，比如“American Medical Association：Drug Evaluations”，每年均會更新一次。法國的超說明書用藥需要符合衛(wèi)生權(quán)威機構(gòu)(包括Afssaps、HAS、INCA等)根據(jù)最新文獻及相關(guān)評估制定的標準“the off-homogeneous stay group(off-GHS)”[3]。僅美、英兩個國家提出，超說明書用藥應(yīng)該得到藥事管理委員會或倫理委員會的批準，此外，至少有8個國家提出需要進行超說明書用藥的病人知情同意[4]。澳大利亞曾建議根據(jù)超說明書用藥依據(jù)的級別，實施不同程度的病人知情同意，如證據(jù)級別高，則為一般知情同意，否則需重點評估并加強知情同意的力度[5]。

1.2國內(nèi)監(jiān)管概況我國尚未明確出臺超說明書用藥的相關(guān)法律、法規(guī)或者全國性的參考文件，而《侵權(quán)責任法》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》和《藥品管理法》中的相關(guān)條款在原則上都不支持超說明書用藥。在《處方管理辦法》、《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》和《藥品管理法實施條例》等規(guī)范性文件中，雖然可以找到超說明書用藥的豁免條款[6]，但在司法實踐中難以作為充分證據(jù)，而且其中可以作為超說明書用藥依據(jù)的“診療規(guī)范”和“臨床診療指南”無統(tǒng)一說法，因此也無從界定。2010年3月，廣東省藥學會印發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》，第一次提出超說明書用藥規(guī)范化流程包括無合理的可替代藥品、用藥目的不是試驗研究、有醫(yī)學實踐證據(jù)、經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會及倫理委員會批準、病人知情。但是該“共識”僅作地方參考文件，不具有法律效力，也無全國性指導意義。

2相關(guān)問題

2.1合理性超說明書用藥的合理性備受爭議。首先，由于需要大量時間、金錢投入，導致藥品說明書的修訂滯后；其次，特殊人群研究不充分，導致用藥依據(jù)匱乏；此外，重癥狀態(tài)、疑難疾病等缺乏有效藥品等[7]。因此，某些情況下超說明書用藥實為無奈之舉。比如，20世紀解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林被廣泛應(yīng)用于冠心病的預防，雖然屬于超說明書用藥，卻使病人受益良多[1]。然而，超說明書用藥具有主觀性、隨意性、不確定性，如何在保證合理的超說明書用藥的同時杜絕濫用也備受關(guān)注。在美國，雖然法律明文規(guī)定允許合理甚至鼓勵有利于病人的超說明書用藥，但是，美國FDA卻限制超說明書商業(yè)推廣[1,2]，明令禁止企業(yè)向醫(yī)師宣傳超說明書用藥，輝瑞和強生公司為此分別于2009年和2012年被處罰23億和22億美元[8]。

2.2安全性與不良反應(yīng)監(jiān)控美國FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起嚴重不良事件報告，其中37例(占97%)為超藥品說明書用藥[9]?？梢?，超說明書用藥存在嚴重的用藥安全隱患，會增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風險。另外，由于特殊人群超說明書用藥現(xiàn)象更為嚴重，而該類人群耐受性差、更脆弱，存在安全隱患大。美國建議設(shè)立專門機構(gòu)，跟蹤超說明書用藥的研究，并負責藥品說明書的更新[4]。目前，有澳大利亞、英國、荷蘭和意大利4國明確提出應(yīng)該監(jiān)測超說明書用藥中的不良反應(yīng)[4]。Dal等[2]曾就超說明書用藥的安全性監(jiān)控方面發(fā)表綜述，提議從自愿呈報、藥物流行病學研究、臨床試驗、信息平臺系統(tǒng)幾個方面來獲得其不良反應(yīng)發(fā)生的情況。此外，法國人也建議設(shè)立超說明書用藥委員會，進行監(jiān)測管理事宜，并提出應(yīng)該將各種資源及數(shù)據(jù)資料進行信息化整合，從而得到作為判斷超說明書用藥是否合理的依據(jù)，并倡導建立病患信息庫，為超說明書用藥的合理監(jiān)管提供資源平臺[3]。

2.3處方權(quán)規(guī)定某調(diào)查顯示，美國內(nèi)科醫(yī)師對FDA頒布的說明書的掌握程度低，問卷正確率僅為55%～59%，這容易導致無意識的超說明書用藥[2]，因此對于不同級別醫(yī)師進行超說明書用藥權(quán)限的規(guī)定，對于提高超說明書用藥的合理性有著重要作用。英國和愛爾蘭已經(jīng)有相關(guān)處方限制規(guī)定，英國規(guī)定，除了臨床醫(yī)師、牙醫(yī)外，在特殊情況下有處方權(quán)的藥師、護士等也有權(quán)限進行超說明書用藥[4]。

2.4保險支付通過調(diào)整保險支付從經(jīng)濟角度監(jiān)管超說明書用藥，成為很多國家的新思路[10]。對于超說明書用藥的相關(guān)費用是否應(yīng)納入保險范圍的問題，仍然存在較大爭議。對此進行明確規(guī)定的國家有4個，除日本明文表示對超說明書用藥不予報銷外，美國、意大利和德國均對超說明書用藥給予不同程度的報銷[4,10]。

2.5醫(yī)院內(nèi)監(jiān)管目前即便某些國家已經(jīng)制定了相關(guān)法規(guī)約束，但是臨床仍然廣泛存在缺乏科學根據(jù)的超說明書用藥現(xiàn)象。在我國，各家醫(yī)院對于超說明書用藥的藥事管理，尚處于方法學探索階段。根據(jù)原衛(wèi)生部“處方點評管理規(guī)范”相關(guān)規(guī)定，將超說明書用藥列為超常處方，藥師予以拒配， 第一時間要求醫(yī)師注明處方原因和雙簽名、 病人知情

簽名[11]。但是上述方法，未能明確合理超說明書用藥的范疇，只是將風險讓醫(yī)師自己負責確認，無法減少相應(yīng)不合理用藥的發(fā)生，亦無法保障醫(yī)師自身法律責權(quán)和病人的用藥安全。

潘祺琦等[12]提出對超說明書用藥分類干預方案，將兒童等特殊病理生理病人、省級以上用藥方案或指南、最新國內(nèi)外期刊文獻或同行用藥方案的超說明書用藥，由醫(yī)師說明和簽名備案，定義為合理的超說明書用藥，而憑個人臨床經(jīng)驗或用藥習慣開具的超說明書用藥將予以拒配。韓吉等[13]亦提出相類似的超說明書用藥分級管理思路，分為有循證醫(yī)學證據(jù)、有一定的理論依據(jù)及文獻支持、沒有理論依據(jù)及文獻支持但治療需要、不符合藥學常識等四級超說明書用藥。這些分級管理辦法為院內(nèi)監(jiān)控超說明書用藥提供了良好的藥事管理思路。

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[修回日期]2014-06-12

[本文編輯]熊娟