蘇日娜(綜述)，于建設(shè)，溫再和(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生院，呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050)

麻醉藥物對體外循環(huán)致腸道屏障功能損害作用的影響

蘇日娜1△(綜述)，于建設(shè)2※，溫再和2(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生院，呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050)

體外循環(huán)是臨床心血管外科手術(shù)中常規(guī)操作。然而，由于體外循環(huán)引起的低灌注、低體溫及內(nèi)毒素移位等，導(dǎo)致體外循環(huán)后各個重要組織器官灌注減少， 并有可能最后引起多器官功能衰竭。胃腸道是機體全身應(yīng)激反應(yīng)的最敏感的靶器官，體外循環(huán)手術(shù)對患者的腸黏膜有顯著影響[1-2]。通過循證醫(yī)學的回顧性隊列研究顯示，體外循環(huán)術(shù)后腸道并發(fā)癥如:胃食管炎、消化道出血、消化性潰瘍穿孔、膽囊炎、胰腺炎、結(jié)腸炎、腸缺血、腸梗阻和混合的胃腸并發(fā)癥,而由此引起的病死率可高達10%～60%[3]。盡管外科手術(shù)技術(shù)、心肌保護藥物以及麻醉進步使心臟術(shù)后的并發(fā)癥明顯減少，但胃腸道的并發(fā)癥以及病死率并未明顯變化[4]?，F(xiàn)就麻醉藥物對體外循環(huán)所致腸道屏障功能損害作用的影響進行綜述。

1體外循環(huán)對腸道損傷機制

現(xiàn)已明確體外循環(huán)術(shù)對腸道屏障系統(tǒng)有明顯損傷作用，但體外循環(huán)中及體外循環(huán)后腸道屏障損傷的機制尚不明確，現(xiàn)階段對腸道損傷機制的解釋有以下幾點主要原因。

1.1腸道低灌注體外循環(huán)中短暫的低血壓和血液稀釋，可導(dǎo)致血漿中兒茶酚胺水平增加，導(dǎo)致微循環(huán)阻力增加，引起全身血流量再分布[5]，腸管微循環(huán)灌注不足使血紅蛋白水平下降[6]，血液攜氧能力不足，引起腸黏膜缺氧并導(dǎo)致腸黏膜功能降低[7]。

1.2腸道通透性增加體外循環(huán)引起的腸道黏膜缺血缺氧狀態(tài)，使黏膜細胞無氧代謝增加，產(chǎn)生的酸性代謝產(chǎn)物致使細胞酸中毒，進一步加重腸黏膜屏障功能的受損[8]。酸中毒引起細胞內(nèi)鈣離子濃度增多，細胞間緊密連接破壞可導(dǎo)致腸道的通透性增加。而這種緊密銜接則是腸道黏膜最頂端連接復(fù)合體的重要構(gòu)成結(jié)構(gòu)，是腸道黏膜屏障構(gòu)成的主要因素。同時，大量促炎性因子的釋放也可使腸道通透性增加，加之體外循環(huán)手術(shù)期間的低溫、手術(shù)刺激等多種因素共同作用，最終導(dǎo)致黏膜屏障破壞，通透性增加，細菌內(nèi)毒素移位[9-10]。

1.3全身炎癥反應(yīng)體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)有兩方面，一是腸道低灌注引起腸黏膜破壞使細菌和內(nèi)毒素移位進入血液造成全身炎癥反應(yīng)，另一方面是血液與 體外循環(huán)管道接觸導(dǎo)致的炎性介質(zhì)釋放引起全身炎癥反應(yīng)，這兩方面互為因果，協(xié)同強化腸屏障損傷。體外循環(huán)過程中白細胞、內(nèi)皮細胞及血小板活化，可引起補體激活，炎性因子及氧自由基釋放，使腸道血管通透性增加、血漿外滲、內(nèi)毒素進入血液，進一步加劇腸屏障損害。組織胺和血栓素能增加胃酸分泌，而減少保護胃腸黏膜的黏液和 HCO3-分泌。緩激肽又可抑制胃腸道環(huán)狀括約肌，減弱胃腸蠕動，從而引起腸道運動障礙[11]。

2體外循環(huán)中保護腸道黏膜的傳統(tǒng)方法

隨著心臟手術(shù)日益成熟發(fā)展，臨床上不僅只關(guān)注心臟本身治愈，而且更加關(guān)注患者術(shù)中及術(shù)后其他各臟器并發(fā)癥的減少和預(yù)后生活質(zhì)量的提高。因此傳統(tǒng)心血管外科手術(shù)中為了減弱體外循環(huán)術(shù)中及術(shù)后腸黏膜的受損，臨床上對心血管手術(shù)患者的腸黏膜保護主要有：術(shù)前對手術(shù)患者腸道進行除菌以減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生,減輕炎性介質(zhì)的釋放；術(shù)前及術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用血管活性藥物以改善胃腸道的血液供應(yīng),防止缺氧缺血損傷,達到對手術(shù)患者胃腸道的保護作用[12]；外源性氨基酸或部分中草藥也可降低炎癥反應(yīng)并防止腸黏膜缺血/再灌注損傷,降低腸黏膜的通透性,維持腸道屏障的完整性。

2.1抗內(nèi)毒素藥物在心臟手術(shù)前用內(nèi)毒素吸收劑，減少內(nèi)毒素移位，降低全身炎癥反應(yīng)。Blomquist等[13]證實臨床心血管外科手術(shù)中體外循環(huán)時,應(yīng)用抗內(nèi)毒素抑制內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移能減輕體外循環(huán)所致腸道屏障損害。

2.2激素應(yīng)用激素可減輕炎癥反應(yīng)，并可用于體外循環(huán)中腸道屏障保護作用，其機制是，如地塞米松可降低體外循環(huán)引起的腸道通透性，對腸道屏障有保護作用。

2.3氨基酸劉小雄等[14]經(jīng)過研究報道在心臟手術(shù)中補充外源性的谷氨酰胺有助于腸黏膜生長和修復(fù)作用,減輕炎癥反應(yīng),機制為谷氨酰胺可參與腸黏膜ATP的氧化供能并提高腸黏膜谷氨酰胺酶活性,提高腸道的抗損傷能力[15-17]。

2.4中醫(yī)中醫(yī)有一些配方也用于預(yù)防心臟手術(shù)中及術(shù)后腸黏膜的損傷。參附注射液由傳統(tǒng)中醫(yī)古方“參附湯”改劑型研制而成，是中醫(yī)醫(yī)治“厥脫證”(休克)的首選藥物?，F(xiàn)代藥理學研究證實，參附注射液含有多種活性成分,具有多種藥理功用，在體外循環(huán)期間參附注射液可改善胃腸道低灌注和氧損傷程度,保護腸黏膜屏障功能,防止內(nèi)毒素移位,抑制全身炎癥反應(yīng),對心血管手術(shù)中的胃腸道屏障具有一定的保護作用[18]。

然而，傳統(tǒng)的一些藥物及方法對心臟手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥的減少未能起到明顯的改善作用，也讓一些心臟患者術(shù)后生活質(zhì)量降低，成為臨床上心臟外科的一大難題。為了解決這些問題，麻醉藥物的預(yù)處理研究成為體外循環(huán)術(shù)中及術(shù)后患者減少腸道并發(fā)癥的一個切入點。

3麻醉藥物預(yù)處理對腸道黏膜的保護作用

現(xiàn)階段研究證實，多種麻醉藥物預(yù)處理對體外循環(huán)術(shù)中及術(shù)后腸屏障有一定保護作用,如丙泊酚、烏司他丁、鹽酸戊乙奎醚、七氟烷等，通過多種機制減輕炎性介質(zhì)的釋放，減少氧自由基的釋放，達到保護腸屏障的作用[19-20]。

3.1靜脈麻醉藥靜脈麻醉藥物具有起效快、時效性強、患者依從性好、麻醉操作相對簡單、藥物種類較齊全、無手術(shù)室污染等特點已逐漸成為手術(shù)室臨床麻醉的主流技術(shù)。而靜脈麻醉藥物中有些麻醉藥不但應(yīng)用于全身麻醉技術(shù)，研究還發(fā)現(xiàn)對缺血/再灌注損傷有明顯的器官保護作用[21]。

3.1.1丙泊酚丙泊酚是一種新型靜脈麻醉藥物，本品特點為快速、短效的全身靜脈麻醉藥，起效快，可控性強，無明顯蓄積作用，術(shù)后蘇醒迅速而完全，適用于麻醉誘導(dǎo)、維持及鎮(zhèn)靜，常與椎管內(nèi)麻醉復(fù)合應(yīng)用。除了丙泊酚的麻醉效果，研究還發(fā)現(xiàn)，其還可減少氧自由基的生成[22]。丙泊酚在已知化學結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性抗氧化劑維生素E和抗氧化劑丁化羥基甲苯十分相似，這類似酚羥基的構(gòu)成正是其抗氧化作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。丙泊酚抗氧化和減少自由基的可能機制有：①可切斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，與脂質(zhì)過氧化基形成一個穩(wěn)定的無活性產(chǎn)物，從而清除氧自由基[22-23]，也有可能通過抑制中性粒細胞的呼吸爆發(fā),降低氧自由基的生成；②能通過調(diào)節(jié)炎性細胞趨化因子,減少炎性細胞聚集，降低機體組織細胞炎性損傷。

3.1.2氯胺酮氯胺酮屬于衍生物苯環(huán)哌啶類,具有起效快、蘇醒迅速、鎮(zhèn)痛作用強，且對呼吸和循環(huán)影響較輕等特點，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，一般應(yīng)用于失血性休克患者的麻醉,并在麻醉過程中通過抗氧化及抗炎作用對缺血/再灌注損傷的各器官有保護作用，從而降低血管內(nèi)皮細胞的損傷,維持機體微循環(huán)有顯著臨床效果。

3.2吸入麻醉藥吸入麻醉藥物在體內(nèi)代謝、分解少，大部分以原形從肺排出體外，因此吸入麻醉容易控制，安全性高、是手術(shù)室麻醉藥物常用的一類。多數(shù)吸入麻醉藥物對腸道黏膜缺血/再灌注損傷無明顯的作用，但丁永波等[24]發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥物之一的七氟烷具有器官保護作用。作為一種新型吸入麻醉藥，七氟烷具有誘導(dǎo)快、刺激性小、肌肉松弛良好、血流動力學穩(wěn)定、清除快捷等優(yōu)點，研究表明，七氟烷可通過抑制自由基的合成、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和抑制炎性介質(zhì)的釋放等機制對心臟手術(shù)中及術(shù)后的心、腦、肺、腎等重要器官起到保護作用[25]。

3.3阿片類藥物1803年首次從阿片中分離出嗎啡后，阿片類藥物已被用作止痛劑幾個世紀，但在過去十年的時間發(fā)現(xiàn)阿片類藥物還在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

3.3.1嗎啡嗎啡和芬太尼的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)研究的較多，數(shù)據(jù)表明阿片類藥物直接與免疫細胞表面表達的阿片受體結(jié)合發(fā)揮作用，從而抑制核因子κB的活動和白細胞介素6的產(chǎn)生，抗炎性細胞因子的釋放，減輕全身炎癥通路降低，達到后續(xù)保護重要器官缺血/再灌注損傷[26]。

3.3.2瑞芬太尼Cho等[26]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼預(yù)處理能有力地抵消腸道在一段時間的缺血和隨后引起的黏膜再灌注損傷，顯著改善腸道屏障損傷的程度，機制為瑞芬太尼可能是通過B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)表達的升高或誘導(dǎo)Bax的活性有助于減少組織損傷和細胞凋亡，并明確指出瑞芬太尼預(yù)處理能顯著降低缺血/再灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用在回腸，而不是在空腸。

3.4其他藥物

3.4.1烏司他丁烏司他丁具備多種生物學廣譜酶抑制效果,能抑制多種水解酶的活性,抑止炎性介質(zhì)過度釋放及改善微循環(huán)和組織灌注的藥理作用,在臨床醫(yī)學急危重患者的急救中獲得很好的效果,對重要器官的缺血/再灌注損傷有一定的保護功能。許多研究已經(jīng)證實，烏司他丁能有效提高體外循環(huán)流通,降低腸黏膜形態(tài)改變和屏障功能的損傷,減少過度的全身性炎癥反應(yīng),主要機制為烏司他丁能提高體外循環(huán)后腸黏膜缺血和缺氧再灌注損傷的耐受性,通過抑止炎性因子腫瘤壞死因子α和氧自由基過度生成，并下調(diào)促凋亡因子Bax和胱天蛋白酶3(caspase-3)來減輕腸黏膜細胞凋亡,改善體外循環(huán)后腸道屏障功能[27]。同時研究結(jié)果顯示，烏司他丁對缺血/再灌注損傷的預(yù)處理效果存在量效關(guān)系[28]。

3.4.2米力農(nóng)米力農(nóng)是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有正性肌力作用和血管擴張效果。其正性肌力作用主要是通過選擇性抑制心肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲ，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增高，改變細胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運，使心肌收縮力增強，心排血量增加。其血管擴張效果多是直接作用于小動脈，進而減少心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓力，進一步改善心臟左心室功能，增加心臟指數(shù)。文獻報道，米力農(nóng)預(yù)處理對缺血/再灌注損傷有一定的器官保護作用[29]，其機制主要是通過以下方式實現(xiàn)：①具有抗生物氧化、保護膜結(jié)構(gòu)等活性，它可減輕細胞凋亡減少氧自由基產(chǎn)生，抑止多種炎性介質(zhì)和細胞因子釋放。②使血管平滑肌細胞的鈣離子釋放，引起血管松弛擴張，進而減輕血管內(nèi)皮細胞損傷[30]。但具體機制仍然不明確。

4結(jié)語

體外循環(huán)術(shù)后腸道并發(fā)癥已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的重視，研究者不斷發(fā)現(xiàn)多種麻醉藥物的預(yù)處理可有效保護腸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能，減少內(nèi)毒素移位，這對減輕和預(yù)防體外循環(huán)術(shù)后腸道并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義，繼而降低腸黏膜功能受損引起的膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征及其他重要臟器繼發(fā)性損傷的發(fā)生率，從而有效解決體外循環(huán)術(shù)后患者后期并發(fā)癥引起的致殘及病死率。

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摘要：腸道是全身應(yīng)激反應(yīng)的重要靶器官，又是全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征的重要誘因。而臨床患者當中手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)、嚴重感染、休克、心血管外科手術(shù)中體外循環(huán)等均可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，這些過程最終導(dǎo)致腸屏障通透性增加，繼而與膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征發(fā)生有密切關(guān)系。在臨床實踐中證實許多常規(guī)麻醉藥物預(yù)處理對體外循環(huán)引起的腸道缺血/再灌注損傷有保護作用，繼而減輕腸黏膜損傷。

關(guān)鍵詞：體外循環(huán)；腸屏障； 藥物； 麻醉

Anesthetic Effects on Damage of Intestinal Mucosal Barrier Function Caused by Cardiopulmonary BypassSURi-na1,YUJian-she2,WENZai-he2.(1.GraduateCollegeofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China；2.DepartmnetofAnesthesiology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:The gut is an important target organ of the systemic stress response,and an important cause of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Surgical trauma,stress,shock,infection,cardiopulmonary bypass all can lead to impaired intestinal mucosal barrier function.These processes eventually lead to intestinal mucosal permeability increase,which is closely associated with sepsis,SIRS and MODS.In clinical practice it′s confirmed that many conventional anesthetics preconditioning can protect the intestine from ischemia reperfusion injury due to cardiopulmonary bypass and decrease the damage of intestinal mucosa.

Key words:Cardiopulmonary bypass; Gut barrier; Drugs; Anesthesia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.046

中圖分類號：R614.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2814-03