急危重病免疫功能紊亂的研究進(jìn)展

甘 琳，李 倩

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽蕪湖 241001)

急危重癥患者因嚴(yán)重的創(chuàng)(燒)傷、中毒及感染等應(yīng)激，神經(jīng)—體液調(diào)節(jié)機(jī)制被激活，各種應(yīng)激激素及炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子分泌異常，機(jī)體出現(xiàn)一系列病理生理改變。有學(xué)者提出持續(xù)性炎癥—免疫抑制分解代謝綜合征(persistent inflammation immuno-suppression catabolism syndrome，PICS)［1］的觀點(diǎn)，即急危重癥患者同時(shí)面臨著持續(xù)性炎癥、免疫功能紊亂、繼發(fā)感染和嚴(yán)重的高蛋白、能量消耗等幾大難題，相互之間形成惡性循環(huán)并長期困擾著人類。免疫功能紊亂在急危重癥發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，以細(xì)胞免疫功能紊亂尤為突出。

嚴(yán)重的創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等作為常見的應(yīng)激因素，一方面可立即啟動急危重癥患者的免疫應(yīng)答機(jī)制，包括細(xì)胞免疫及體液免疫，使機(jī)體免于疾病及各種有害因素的侵襲;另一方面，由下丘腦—垂體—腎上腺軸和“膽堿能抗炎通路”組成的復(fù)雜的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在急性期之后膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中可能起負(fù)向調(diào)控作用［2］。早期機(jī)體多表現(xiàn)為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)、免疫亢進(jìn)，但短暫的免疫功能亢進(jìn)隨后多立即轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种粕踔撩庖呗楸?，促炎反?yīng)可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡追磻?yīng)并最終走向炎癥/抗炎交替制衡而進(jìn)一步加重免疫功能障礙，導(dǎo)致病情錯(cuò)綜復(fù)雜。

1 嚴(yán)重創(chuàng)(燒)傷與免疫功能

嚴(yán)重創(chuàng)(燒)傷后機(jī)體細(xì)胞免疫功能變化主要與創(chuàng)(燒)傷后膿毒癥密不可分［3］。但有研究報(bào)道，未發(fā)生膿毒癥的早期燒(創(chuàng))傷患者外周血 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(CD4+CD25+Treg)占CD4+T淋巴細(xì)胞百分比均明顯增高，CD4+CD25+Treg對T淋巴細(xì)胞增殖的抑制顯著增強(qiáng)，這主要與 CD4+CD25+Treg分泌的白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-5及IL-10等抑制性細(xì)胞因子顯著升高有關(guān)［4］。Treg可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的免疫功能狀態(tài)而參與創(chuàng)(燒)傷患者的免疫紊亂。除了CD4+CD25+Treg之外，嚴(yán)重的燒傷還可以激活另一種Treg即自然殺傷T淋巴細(xì)胞，它一方面可通過釋放IL-4和干擾素-γ(TNF-γ)等細(xì)胞因子而激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的殺菌活性，另一方面亦可因炎癥因子過渡激活而導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征(MODS)［5］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙谕庵苎獦渫粻罴?xì)胞(DC)數(shù)量減少，且燒傷面積越大、燒傷程度越嚴(yán)重則DC減少越明顯，患者發(fā)生膿毒癥的概率也隨之增加［6］。DC作為重要的專職抗原呈遞細(xì)胞，在啟動特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，DC數(shù)量減少直接導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下。van den Berg等［7］發(fā)現(xiàn)燒傷患者DC對T細(xì)胞的刺激能力減弱，而這并不利于創(chuàng)面的愈合。

2 急性農(nóng)藥中毒與免疫功能

張國林等［8］等發(fā)現(xiàn)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于正常對照組，且與中毒程度(輕、中、重度)有關(guān)。在急性百草枯中毒患者體內(nèi)也可檢測到免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 及補(bǔ)體 C3、C4 降低［9］。急性農(nóng)藥中毒患者免疫功能紊亂主要與:(1)毒物對免疫器官及免疫細(xì)胞的直接損害，造成細(xì)胞免疫功能低下;(2)中毒后機(jī)體釋放大量氧自由基，對組織器官尤其是對腎臟的損害，造成蛋白大量丟失，同時(shí)急性期患者蛋白質(zhì)—能量攝入不足均可導(dǎo)致體液免疫功能低下;(3)細(xì)胞因子/炎癥介質(zhì)分泌失衡，且隨著中毒程度的加重，這種炎癥失衡現(xiàn)象更明顯，最終將會導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征(MODS)［10］。

3 急性重癥胰腺炎與免疫功能

急性重癥胰腺炎(severe acute panreatitis，SAP)又稱急性壞死性胰腺炎，以胰腺大量壞死伴細(xì)胞因子活化為特征，嚴(yán)重者可進(jìn)展為膿毒癥、MODS等，研究發(fā)現(xiàn)患者外周血CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和 CD4+/CD8+比值下降［11］。此外，分泌型IgA(SecretoryIgA，sIgA)在 SAP 的腸道免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。sIgA可與腸道致病菌特異性結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，發(fā)揮抑菌、殺菌作用;同時(shí)還可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性、增強(qiáng)單核細(xì)胞活性、抑制自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)活性、調(diào)理吞噬細(xì)胞的吞噬活性等［12］從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。SAP免疫紊亂機(jī)制未明，動物實(shí)驗(yàn)顯示，SAP免疫紊亂與Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)有關(guān)，TLRs廣泛分布于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等表面，在固有免疫及適應(yīng)性免疫中起重要作用，TLR2、TLR4和TLR9可能直接或間接參與SAP的發(fā)病及膿毒癥的發(fā)生［13］。

4 膿毒癥、MODS與免疫功能

嚴(yán)重的創(chuàng)傷、燒傷及外科手術(shù)所誘發(fā)的全身性感染均可導(dǎo)致膿毒癥，而MODS是膿毒癥后期難以避免的常見并發(fā)癥之一。參與膿毒癥及MODS免疫功能障礙的細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、Treg、單核巨噬細(xì)胞及DC等各種免疫細(xì)胞［14］，其中，Treg被認(rèn)為是膿毒癥細(xì)胞免疫中重要的T細(xì)胞亞群之一，膿毒癥患者外周血CD4+CD25+Treg明顯升高，它可以通過過表達(dá)表面分子淋巴細(xì)胞毒性相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、釋放抑制性細(xì)胞因子、膜標(biāo)記分子或抑制促炎因子(包括IL-2、IL-10、TGF-13)、叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子 3(Foxp3)等的生成，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［15-18］，而T細(xì)胞及DC凋亡增加可能是膿毒癥免疫紊亂的重要環(huán)節(jié)之一。此外，膿毒癥患者CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原(CD14+HLA-DR)表達(dá)率降低，Volk［19］等則提出以 CD14+HLA-DR ＜30%定義為膿毒癥免疫抑制，提示患者病情嚴(yán)重、預(yù)后差［20］。細(xì)胞因子和(或)炎癥介質(zhì)分泌失?？娠@著影響各種免疫細(xì)胞的分化與功能而間接導(dǎo)致膿毒癥免疫紊亂［21］，最常見的如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)作為膿毒癥晚期的一種炎癥介質(zhì)，可顯著影響樹突狀細(xì)胞(DC)的分化、T淋巴細(xì)胞的功能并直接誘導(dǎo) MODS［22］。

近年來基因水平的研究表明，微小RNA(microRNA，miRNA，miR)與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)關(guān)系密切。miR是一類由19～25個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，它既能促進(jìn)炎性因子釋放引起免疫亢進(jìn)，又能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或降解炎性因子引起免疫抑制。業(yè)已發(fā)現(xiàn) miR-1d、7、148、204、210、216和296等多種miR可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，miR-214則抑制細(xì)胞凋亡［23］;miRNA-146a 與內(nèi)毒素耐受有關(guān)［24］，miRNA-155與膿毒癥休克有關(guān)［25］，而外周血 miRNA-150、miRNA-146a和miRNA-223更被視作膿毒癥特異性的血清標(biāo)志物［26-27］。

5 急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)與免疫功能

有研究報(bào)道急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者外周血 CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞下降，CD4+/CD8+比值上升，IgG 及 C3、C4 升高［28］，這種細(xì)胞免疫功能的低下及體液免疫亢進(jìn)可促成免疫復(fù)合物的形成及沉淀、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板的黏附與聚集及脂質(zhì)沉積，而這些與冠心病粥樣斑塊的形成密切相關(guān)［29］。

6 急危重病免疫功能紊亂的調(diào)理

免疫紊亂與各種急危重病的發(fā)生及發(fā)展息息相關(guān)，調(diào)整機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)來干預(yù)疾病的進(jìn)展是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)之一，包括免疫營養(yǎng)素及免疫增強(qiáng)劑的應(yīng)用。

目前已在臨床應(yīng)用的免疫營養(yǎng)素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、核苷酸和生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑。免疫營養(yǎng)素不僅可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)還可以改善危重患者的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，在減少感染發(fā)生率、減輕炎癥反應(yīng)、縮短住院時(shí)間等方面具有一定的優(yōu)勢［30］?；诿庖咭种粕踔撩庖呗楸缘拿庖咴鰪?qiáng)劑主要用于嚴(yán)重膿毒癥的治療，目前研究較多的有?！奘杉?xì)胞集落刺激因子(GMCSF)，干擾素-γ(INF-γ)、胸腺肽(Tα-1)、IL-17 和負(fù)性共刺激因子PD-1。研究表明這些藥物能夠改善患者的免疫狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體抵御病原微生物的能力，減少繼發(fā)感染發(fā)生率，降低病死率［31］。

免疫調(diào)理治療曾一度讓人們在攻克急危重癥的道路上看到希望，但臨床上關(guān)于免疫營養(yǎng)素及免疫增強(qiáng)劑的確切療效各家報(bào)道不一，且在劑型、使用途徑及用量、使用時(shí)機(jī)等方面也存在較大爭議。此外，臨床工作中缺乏監(jiān)測免疫功能狀態(tài)的客觀、有效的指標(biāo)和完整的評估體系，這些因素均導(dǎo)致免疫調(diào)理治療開展受限。

7 結(jié)語與展望

綜上所述，急危重癥病人多合并有不同程度的免疫功能紊亂并與病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)，但其確切機(jī)制仍不明。免疫調(diào)理治療雖然備受關(guān)注，但目前的研究多局限于動物實(shí)驗(yàn)而并未得到廣泛應(yīng)用。免疫功能紊亂或是免疫調(diào)理治療均有待更深入的研究。

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