體外溶栓試驗確定急性腦梗死治療中rt-PA用量的研究

趙惠榮 元小冬 王秀艷 韓富紅 鄭秀芬 鄧紅亮 張 健河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院 唐山 063000 河北唐山工人醫(yī)院 唐山 063000

體外溶栓試驗確定急性腦梗死治療中rt-PA用量的研究

趙惠榮1）元小冬1）王秀艷1）韓富紅2）鄭秀芬1）鄧紅亮1）張 健1）
1）河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院 唐山 063000 2）河北唐山工人醫(yī)院 唐山 063000

目的 應(yīng)用體外溶栓試驗確定急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓劑量，了解個體化rt-PA治療的有效性及安全性。方法 對發(fā)病6h內(nèi)的急性腦梗死（ACI）患者，根據(jù)體外溶栓試驗中處于溶栓狀態(tài)的rt-PA劑量作為個體化溶栓治療劑量，進(jìn)行溶栓治療，監(jiān)測患者溶栓前及溶栓后24h自然狀態(tài)體外血栓長度、濕質(zhì)量，并于溶栓前和溶栓后2h、24h、10d進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損評分，監(jiān)測并發(fā)癥，并與非溶栓組比較。結(jié)果 不同患者應(yīng)用rt-PA溶栓治療劑量不同，介于0.6～0.8mg；不同濃度rt-PA狀態(tài)下體外血栓長度不同，隨濃度增加呈逐漸縮短趨勢（P＜0.05）；溶栓后24h體外血栓長度、濕質(zhì)量與溶栓前相比均降低（P＜0.05）；2組患者治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后NIHSS評分均呈下降趨勢，溶栓組溶栓后各時間點NIHSS評分均低于非溶栓組（P＜0.05）；全部病例均無出血并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 應(yīng)用體外溶栓試驗確定rt-PA用量行急性腦梗死個體化溶栓治療安全有效。

急性腦梗死；rt-PA；體外溶栓試驗

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是急性腦梗死最有效的治療方法之一。但對于溶栓藥的劑量尚存爭議，目前國內(nèi)外研究多集中在人為設(shè)定藥物劑量進(jìn)行溶栓，其安全性、有效性報道不一，且rt-PA價格昂貴，3h有限的時間窗，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。體外溶栓試驗是進(jìn)行溶栓藥物的量效關(guān)系體外監(jiān)測的一項簡單易行的敏感方法。有研究報道應(yīng)用體外溶栓試驗指導(dǎo)急性腦梗死尿激酶靜脈溶栓治療安全有效［1］，但尚無應(yīng)用體外溶栓試驗指導(dǎo)rt-PA靜脈溶栓治療的報告。本研究旨在通過體外溶栓試驗來確定急性腦梗死個體化rt-PA溶栓劑量，并觀察臨床神經(jīng)功能缺損程度變化，以期為臨床制定急性腦梗死的rt-PA個體化溶栓治療方案提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011-01-2011-12在我院神經(jīng)內(nèi)科住院，符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的40例急性腦梗死患者，根據(jù)家人知情同意與否，隨機(jī)將患者分為溶栓組與非溶栓組。（1）溶栓組20例，男18例，女2例；年齡43～65歲，平均55.80歲。（2）非溶栓組20例，男16例，女4例；年齡35～70歲；平均58.20歲。2組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）發(fā)病時間在6h內(nèi)急性腦梗死；（3）無昏迷等嚴(yán)重意識障礙者；（4）腦CT掃描已排除顱內(nèi)出血，且無早期腦梗死低密度改變及其他明顯早期腦梗死改變；（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有顱內(nèi)出血；（2）心房纖顫，可疑腦栓塞者；（3）近3個月內(nèi)有頭顱外傷、腦梗死或心肌梗死；（4）近期有消化道出血、手術(shù)、創(chuàng)傷等；（5）嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿?。唬?）有出血傾向或出血性疾病史；（7）收縮壓＞180mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒張壓＞110mmHg；（8）正在使用抗凝劑；（9）血小板計數(shù)＜100×109/L；（10）妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 體外溶栓實驗方法：患者入院后即刻抽取靜脈血6mL分別注入6個專用體外血栓測定硅膠管（每個注入1mL），分別為：①不加任何藥物和溶液；②加入生理鹽水0.1mL；③按患者體質(zhì)量計算的rt-PA濃度為0.5mg/kg的溶液0.1mL；④按患者體質(zhì)量計算的rt-PA濃度為0.6mg/kg的溶液0.1mL；⑤按患者體質(zhì)量計算的rt-PA濃度為0.7mg/kg的溶液0.1mL；⑥按患者體質(zhì)量計算的rt-PA濃度為0.8mg/kg的溶液0.1mL。血栓測定儀測定上述6種狀態(tài)的體外血栓模型形態(tài)學(xué)指標(biāo)：濕質(zhì)量、血栓長度，同時記錄體外血栓處于溶栓狀態(tài)（呈絮狀，無成形的血栓形成）時，所加入rt-PA濃度值（即0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg）。

1.2.2 治療方法：rt-PA劑量=體外溶栓試驗rt-PA濃度（mg/kg）×患者體質(zhì)量（kg）。依據(jù)此劑量將rt-PA加入至等比例（1mg：1mL）的專用溶液中行靜脈溶栓治療，其中10％靜脈推注＞1min，其余90％加生理鹽水100mL，靜滴1h以上。在rt-PA治療過程中及治療后24h內(nèi)必須嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和意識水平。患者如出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、惡心和嘔吐，停止使用rt-PA，即刻復(fù)查頭CT。

1.2.3 觀察指標(biāo)：①溶栓前行體外溶栓試驗，分別測定6個管中血栓的長度、濕質(zhì)量。②溶栓后24h對自然狀態(tài)下的體外血栓長度、濕質(zhì)量進(jìn)行測量。③溶栓組與非溶栓組分別于治療前、治療后2h、24h、10d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 rt-PA體外溶栓試驗各種狀態(tài)時的體外血栓形態(tài)學(xué)特征 自然狀態(tài)組與生理鹽水組體外血栓濕質(zhì)量、長度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而不同rt-PA濃度組隨rt-PA濃度增加，其血栓濕質(zhì)量、長度逐漸減?。≒＜0.05）。見表1、圖1。

表1 溶栓治療組rt-PA體外溶栓試驗結(jié)果 （±s）

表1 溶栓治療組rt-PA體外溶栓試驗結(jié)果 （±s）

血栓指標(biāo) 自然狀態(tài) 生理鹽水 0.5mg/kg 0.6mg/kg 0.7mg/kg 0.8mg/kg濕質(zhì)量（mg） 40.98±8.46 36.88±14.76 10.00±5.80 5.15±3.88 2.60±3.23 0.78±1.87長度（mm） 10.60±3.37 11.50±4.63 4.83±1.92 2.98±1.92 1.81±1.36 0.49±0.91

圖1 體外模擬血栓大體結(jié)構(gòu)

2.2 溶栓組溶栓前和溶栓后24h體外血栓測量結(jié)果 溶栓組溶栓后24h的體外血栓長度、濕質(zhì)量均明顯低于溶栓前（P＜0.05），見表2。

表2 溶栓組溶栓前和溶栓后24h體外溶栓試驗測量結(jié)果 （±s）

表2 溶栓組溶栓前和溶栓后24h體外溶栓試驗測量結(jié)果 （±s）

時間點 血栓長度（mm） 血栓濕質(zhì)量（mg）溶栓前10.60±3.37 40.98±8.46溶栓后24h 7.65±2.56 34.38±8.04 t值2.372 2.266 P值0.023 0.029

2.3 溶栓組和非溶栓組不同時間點NIHSS評分情況 2組患者治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），溶栓組在治療后2h、24h、10dNIHSS評分呈明顯下降趨勢，與溶栓前NIHSS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組在治療后2h、24h、10dNIHSS評分呈逐漸下降趨勢，與治療前比較，治療后10dNIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），溶栓組與對照組NIHSS評分在治療后不同時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

表3 2組治療前后不同時間點NIHSS評分情況 （±s）

表3 2組治療前后不同時間點NIHSS評分情況 （±s）

組別 溶栓前 溶栓后2h溶檢后24h溶檢后10d溶栓組9.85±4.04 7.80±3.96 6.80±40.2 4.20±3.07非溶栓組 10.25±3.93 10.50±4.19 10.24±4.29 8.00±5.02 t值0.317 2.097 2.624 2.890 P值0.753 0.043 0.012 0.007

2.4 并發(fā)癥 溶栓組和非溶栓組均未發(fā)生顱內(nèi)出血、再梗死及死亡病例。

3 討論

急性腦梗死嚴(yán)重危害人類健康，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，循證醫(yī)學(xué)指南A級推薦缺血性腦卒中首選治療措施為發(fā)病3h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療，但其溶栓藥物劑量尚存爭議，北美和歐洲國家多采用rt-PA 0.9mg/kg的溶栓劑量。日本的J-ATCⅡ試驗嘗試將rt-PA溶栓劑量減少到0.6mg/kg［2］。國內(nèi)研究以rt-PA 0.9mg/kg和0.7mg/kg進(jìn)行溶栓治療，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義［3］；靜脈應(yīng)用不同劑量rt-PA 0.6～0.8mg/kg和0.9mg/kg，對預(yù)后的影響無顯著學(xué)差異［4］。另有研究以rt-PA 50mg/例劑量進(jìn)行溶栓治療，結(jié)果證實相對安全有效［5］。目前國內(nèi)外大多學(xué)者應(yīng)用溶栓藥物時人為設(shè)定藥物劑量，不考慮腦梗死的諸多病因、病變部位及大小、復(fù)雜的病理生理改變及影響預(yù)后的各種因素［1］，因此rt-PA溶栓治療的安全性和有效性大打折扣。本研究應(yīng)用體外溶栓試驗可以直觀不同rt-PA濃度時體外血栓的溶解情況，尋找到血栓恰好溶解的濃度來確定rt-PA個體化溶栓劑量，結(jié)果顯示，不同患者應(yīng)用rt-PA溶栓治療劑量不同，介于0.6～0.8mg，與黃勇［6］研究結(jié)果相似。

研究表明，高纖維蛋白原血癥是腦梗死發(fā)病的主要危險因素［7］。rt-PA的溶栓機(jī)制為其單鏈分子在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位結(jié)合于纖維蛋白上，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使局部的纖維蛋白溶解，從而達(dá)到溶栓目的［8］。對于急性腦梗死患者溶栓治療時，進(jìn)行溶栓藥物的體外溶栓試驗是一項簡單易行的敏感方法。其在自然狀態(tài)下的體外血栓長度和濕質(zhì)量是反映人體血液形成血栓危險性的綜合性指標(biāo)，同時后者又是臨床進(jìn)行血液稀釋和溶栓治療時的一項較靈敏的監(jiān)測指標(biāo)［9］。本研究中溶栓后24h自然狀態(tài)下體外血栓濕質(zhì)量、長度均明顯低于溶栓前（P＜0.05），以上結(jié)果表明溶栓后血液形成血栓危險性降低，證實體外溶栓試驗指導(dǎo)下的rt-PA溶栓是有效的，與體外溶栓試驗可以用于臨床指導(dǎo)急性腦梗死動態(tài)溶栓治療報道相一致［10］?？梢姂?yīng)用體外溶栓試驗確定rt-PA用量進(jìn)行急性腦梗死溶栓治療安全有效。

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（收稿2014-07-18）

Study of vitro thrombolytic test on the consumption of rt-PA in thrombolytic therapy of acute cerebral infarction

Zhao Huirong＊，Yuan Xiaodong，Wang Xiuyan，Han Fuhong，Zheng Xiufen，Deng Hongliang，Zhang Jian
*Kailuan Affiliated General Hospital of Hebei United University，Tangshan063000，China

Objective To study the effect of vitro thrombolytic test on the consumptions of rt-PA in thrombolytic therapy of acute cerebral infarction and to understand the effectiveness and safety of the clinical individual thrombolytic therapy.Methods The patients with acute cerebral infarction within 6honset were treated with rt-PA at the dose determined by rt-PA under thrombolytic activity via vitro thrombolytic test.The wet-weight and length in natural state were monitored before thrombolysis and after 24hthrombolysis.The Neural function defect（NIHSS）was assessed before and after 2h，24h，10dthrombolytisis.Results The rt-PA dose was different in different patients，normally between 0.6-0.8mg；vitro thrombus length was different in different rt-PA concentrations；the length of vitro thrombus gradually reduced with the concentration increasing（P＜0 05）.The length and wet-weight of vitro thrombus after 24hthrombolysis became lower than that before therapy.There was no significant difference between two groups in NIHSS scores before treatment（P＞0.05）.The NIHSS scores became lower compared with pretreatment.At each time point after thrombolysis，NIHSS scores of thrombolysis group were lower than the non-thrombolysis group（P＜0.05）.All patients had no bleeding complications.Conclusion It is safe and effective of vitro thrombolytic test to confirm the consumption of rt-PA for thrombolytic therapy in acute cerebral infarction patients.

Acute cerebral infarction；rt-PA；Vitro thrombolytic test

R743.33

A

1673-5110（2015）13-0015-02