49例宮頸腺癌臨床病理及診斷分析

金鑫紅，翁珂，王珊珊，黃必飛

（1.東陽市婦幼保健院 病理科，浙江 金華 322100；2.東陽市橫店醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 金華 322118；3.東陽市婦幼保健院 宮頸疾病診治中心，浙江 金華 322100；4.東陽市人民醫(yī)院 病理科，浙江金華 322100）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

49例宮頸腺癌臨床病理及診斷分析

金鑫紅1，翁珂2，王珊珊3，黃必飛4

（1.東陽市婦幼保健院 病理科，浙江 金華 322100；2.東陽市橫店醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 金華 322118；3.東陽市婦幼保健院 宮頸疾病診治中心，浙江 金華 322100；4.東陽市人民醫(yī)院 病理科，浙江金華 322100）

目的：探討宮頸腺癌的臨床病理特征，分析導(dǎo)致其漏診和誤診的相關(guān)因素，旨在早期確診和明確組織學(xué)分型。方法：回顧性分析2005年1月至2013年12月我院收治的49例宮頸腺癌患者的臨床和病理資料，全面梳理各病例的確診過程。結(jié)果：2011-2013年宮頸腺癌占宮頸癌的百分率為20.47%，2005-2007年為10.11%。主要臨床癥狀為陰道流血、流液及白帶增多，為非特異性。液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）假陰性率為28.57%（18/49），高危型HPV檢測陽性率為93.88%（46/49），首次活檢確診病例僅為21例（占46.94%）。病理巨檢類型以結(jié)節(jié)息肉狀和內(nèi)生型為主，但呈宮頸炎表現(xiàn)或?qū)m頸光滑者有11例（占22.45%）。組織學(xué)類型以黏液腺癌最多見。免疫組織化學(xué)CEA、P16和P53呈陽性表達(dá)。結(jié)論：宮頸腺癌臨床癥狀多為非特異性，綜合利用TCT、高危型HPV檢測、陰道鏡檢查、宮頸錐切和免疫組織化學(xué)檢查等各種診療手段，是減少漏診和誤診的關(guān)鍵。建議把宮頸錐切作為微偏離腺癌、絨毛管狀腺癌、宮頸原位腺癌和早期浸潤性腺癌的確診手段。

宮頸腫瘤；病理學(xué)；診斷；誤診；分型

近年來，宮頸腺癌發(fā)病率不斷上升并且呈年輕化趨勢[1]。宮頸腺癌早期無明顯癥狀，婦科檢查不易發(fā)現(xiàn)，加上病理形態(tài)特征相對復(fù)雜而特殊，以致常在液基細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）和組織病理學(xué)診斷中出現(xiàn)漏診或誤診，而延誤治療。本研究回顧分析49例宮頸腺癌患者的臨床病理資料，總結(jié)早期確診、確定組織學(xué)類型和避免漏診誤診的一些工作方法。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2005年1月-2013年12月，在東陽市婦幼保健院確診的宮頸腺癌病例49例。

1.2 方法 查閱所有病例的臨床資料、細(xì)胞學(xué)檢查和組織學(xué)檢查資料，以及相關(guān)免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果。

TCT采用美國新柏氏Thinprep 2000液基細(xì)胞儀制片、巴氏染色，按TBS報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷。

高危型HPV采用德國QIAGEN公司的Digene DML 2000系統(tǒng)，利用第2代雜交捕獲技術(shù)（HC2-HPV DNA檢測）進(jìn)行定量檢測，RLU/CO≥1.0 pg/mL為陽性，RLU/CO＜1.0 pg/mL為陰性。

所有組織學(xué)標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片厚3～4 μm，HE染色。免疫組織化學(xué)所用方法為EnVision二步法，所有抗體和試劑盒均購自基因科技有限公司。免疫組織化學(xué)結(jié)果判定采用半定量的方法，按染色強(qiáng)度分為4級：不著色為0分；黃色為1分；棕黃色為2分；黃褐色為3分。按陽性細(xì)胞百分比分為4級：陽性細(xì)胞數(shù)＜10%為0分；10%～40%為1分；40%～70%為2分；≥70%為3分。兩種評分相加：0～1分為（-）；2分為（+）；3～4分為（++）；5～6分為（+++）。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病人群特點(diǎn) 2005-2007、2008-2010和 2011-2013年期間我院就診并確診為宮頸癌總數(shù)分別為89、105和127例，呈逐年上升趨勢，其中宮頸腺癌的發(fā)病率上升趨勢較明顯。具體變化情況見表1。

表1 49例宮頸腺癌發(fā)病率和發(fā)病年齡變化情況分析

2.2 主要臨床表現(xiàn) 接觸性出血13例（占26.53%），不規(guī)則陰道出血10例（占20.41%），陰道流液4例（占8.16%），白帶增多或有異味9例（占18.37%），無明顯癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)8例（占16.33%），同時(shí)有陰道流血、流液5例（占10.20%）。49例中7例伴腹部下墜感或腹痛。

2.3 TCT 非典型宮頸管細(xì)胞，非特異（AGC-NOS）6例，非典型宮頸管細(xì)胞，傾向于腫瘤（AGC-FN）8例，子宮頸原位腺癌，浸潤性腺癌待排4例，子宮頸腺癌17例，鱗狀上皮內(nèi)瘤變9例，未見上皮內(nèi)病變或惡性病變（NILM）5例。

2.4 高危型HPV檢測 HC2-HPV DNA檢測46例呈陽性。陰性病例包括2例微小偏離型腺癌和1例黏液腺癌。

2.5 陰道鏡檢查和宮頸錐切 通過單次宮頸活檢就確診的病例為23例（占46.94%），余病例通過多次活檢或?qū)m頸錐切確診，具體情況見表2。8例診斷性宮頸錐切確診病例包括2例活檢診斷懷疑微偏離腺癌、3例活檢診斷懷疑絨毛管狀腺和3例活檢診斷原位腺癌（浸潤性待排）；7例治療性錐切確診病例包括4例活檢診斷為鱗狀上皮內(nèi)瘤變、2例活檢診斷原位腺癌和1例活檢診斷為早期浸潤性腺癌。其中有3例表現(xiàn)為3%醋酸白試驗(yàn)陰性、涂碘試驗(yàn)陽性陰道鏡檢查的活檢部位是3%醋酸白試驗(yàn)陽性和涂碘試驗(yàn)陰性區(qū)域），較為特殊。

表2 49例宮頸腺癌確診方式

2.6 婦科檢查及病理巨檢 病灶呈結(jié)節(jié)息肉狀17例，呈潰瘍斑片狀8例，呈內(nèi)生性13例，宮頸呈炎性表現(xiàn)（糜爛、肥大或納氏囊腫）7例，宮頸光滑、無明顯改變者4例。

2.7 組織病理學(xué)分型及鏡下特點(diǎn) 參照WHO（2003）宮頸腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，本組資料包含6種亞型。詳見表3。

鏡下特點(diǎn)：①大部分宮頸腺癌的組織學(xué)類型是黏液腺癌，鏡下表現(xiàn)為淡染、黏液性胞漿，形成內(nèi)襯柱狀上皮的惡性腺體，伴大量腺腔頂端核分裂相和基底凋亡碎片。②子宮內(nèi)膜樣腺癌不同于黏液腺癌，其腺體表現(xiàn)為典型的子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)。③微偏離腺癌表現(xiàn)為腺體大小不等，形狀不規(guī)則，呈螺旋盤錯(cuò)、花邊狀、鋸齒狀、多角形或爪形。細(xì)胞異型性往往不明顯，但經(jīng)充分取材和仔細(xì)閱片可發(fā)現(xiàn)局部異型性。腺體出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方（靠近深部血管），或浸潤血管、神經(jīng)周圍，腫瘤中心部位出現(xiàn)大血管，伴間質(zhì)纖維組織反應(yīng)常常是診斷的線索（見圖1a）。④絨毛管狀腺癌腫瘤細(xì)胞排列成絨毛狀、管狀、指狀或分葉狀突起，細(xì)胞有輕-中度異型。絨毛與其下變長的分支腺體融合，呈融合的寬葉狀向間質(zhì)推進(jìn)。具有富于梭形細(xì)胞纖維血管軸心，被覆假復(fù)層柱狀上皮的分支乳頭狀結(jié)構(gòu)是公認(rèn)的絨毛管狀腺癌診斷依據(jù)（見圖1b）。⑤漿液性腺癌和透明細(xì)胞腺癌相對少見（見圖1c和1d）

表3 49例宮頸腺癌組織學(xué)分型情況

圖1 HE染色結(jié)果（10×10）

2.8 免疫組織化學(xué)標(biāo)記 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果見表4。

3 討論

3.1 宮頸腺癌發(fā)病形勢較嚴(yán)峻 相關(guān)研究顯示，宮頸腺癌占宮頸癌的百分比有上升趨勢，從5%上升到15.1%～18.5%，甚至有高達(dá)20%～30%的報(bào)道[2]。本組資料顯示宮頸腺癌占宮頸癌的百分比由2005-2007年的10.11%上升到2011-2013年的20.47%。35歲及以下人群占32.65%（16例）。宮頸腺癌病灶位于宮頸管，具有一定隱蔽性，早期診斷比較困難[3]。宮頸腺癌相對于宮頸鱗癌，其預(yù)后較差[4]。

表4 相關(guān)免疫組織化學(xué)標(biāo)記陽性表達(dá)情況

3.2 定期科學(xué)篩查有利于早期發(fā)現(xiàn) 臨床上早期宮頸腺癌可僅表現(xiàn)為宮頸肥大，伴表面光滑或輕度糜爛，與宮頸慢性炎癥改變相似，婦科檢查不易發(fā)現(xiàn)。若出現(xiàn)持續(xù)或較大量陰道不規(guī)則出血或陰道排液，此時(shí)宮頸多已出現(xiàn)占位性病變，多屬于晚期。本組研究顯示8例無明顯癥狀，24例未見特異體征。TCT技術(shù)顯著改善了傳統(tǒng)巴氏涂片方法的細(xì)胞丟失和涂片質(zhì)量差的問題，能有效降低細(xì)胞學(xué)篩查的漏診率和誤診率。多項(xiàng)研究顯示，宮頸腺癌患者高危型HPV感染率在90%以上[5]。建議把定期常規(guī)婦科檢查和TCT聯(lián)合高危型HPV檢測作為初篩手段。

3.3 TCT篩查的有效性需要多方配合 TCT檢查對宮頸腺上皮病變的檢出率較鱗狀上皮病變低，有一定的假陰性率[6]，甚至可達(dá)到40%～50%[7]。實(shí)際工作中，很多病例直到發(fā)展到臨床型癌才被確診，原因是多方面的。我們認(rèn)為，造成假陰性的原因大致可概括為婦科醫(yī)師取材不到位、病理技師制片不合格、陰道鏡檢查醫(yī)師和病理診斷醫(yī)師診斷經(jīng)驗(yàn)欠缺四個(gè)方面。有研究顯示，判讀不滿意的標(biāo)本通常來自更高?；颊?，其中相當(dāng)數(shù)量的患者隨訪是鱗狀上皮內(nèi)病變或癌[8]。本組研究顯示通過首次陰道鏡檢查和宮頸活檢就確診的病例僅為23例，余病例通過多次活檢、宮頸管搔刮術(shù)或?qū)m頸錐切確診。為了保證活檢組織的完整性、活檢位置的準(zhǔn)確性和足夠的活檢深度，加強(qiáng)對陰道鏡檢查醫(yī)師的規(guī)范化培訓(xùn)就顯得非常重要。建議宮頸活檢時(shí)應(yīng)常規(guī)行宮頸管搔刮術(shù)。對于懷疑某些特殊亞型，如微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌，或病變程度難以確定時(shí)，要及時(shí)采取診斷性錐切。本組資料有4例因鱗狀上皮內(nèi)瘤變行治療性錐切，被確診為宮頸腺癌。對于CIN I I及以上的鱗狀上皮內(nèi)瘤變要限時(shí)采取治療性錐切，以防腺癌的漏診。臨床實(shí)踐中，陰道鏡檢查醫(yī)師和病理醫(yī)師要充分溝通和交流、加強(qiáng)信息反饋，從而不斷提高篩查效率。

3.4 微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌的診斷 微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌是宮頸腺癌中2種組織形態(tài)較特異和比較少見的亞型，比較容易誤診或漏診。這2種亞型及時(shí)、精確的診斷，關(guān)系到患者的治療方式和預(yù)后，應(yīng)該引起我們足夠的警惕。

微偏離腺癌常沒有臨床癥狀，呈隱匿性生長，使宮頸肥大，而沒有明確腫塊。對病理細(xì)胞學(xué)檢查不敏感，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已屬晚期。誤診是導(dǎo)致預(yù)后差的主要原因，腫瘤如能早期發(fā)現(xiàn)，預(yù)后就會(huì)好得多[9]。李彥敏等[10]報(bào)道4例粗針活檢，穿刺深度大于5 mm，對微偏離腺癌早期診斷有意義。免疫組織化學(xué)CEA和P53陽性、CA125和ER陰性具有輔助診斷價(jià)值。胡應(yīng)光等[11]研究認(rèn)為，免疫標(biāo)記Vimentin、SMA陽性對判斷微偏離腺癌患者腺體是否具有浸潤性及有無纖維組織增生性間質(zhì)反應(yīng)具有一定意義。微偏離腺癌最常表現(xiàn)為陰道分泌物增多，若婦科檢查合并宮頸肥大，應(yīng)警惕該病可能[12]。

絨毛管狀腺癌腫瘤細(xì)胞形態(tài)較溫和，形成有纖維軸芯的絨毛狀結(jié)構(gòu)，類似于結(jié)腸絨毛狀腺瘤，常發(fā)生于年輕女性，預(yù)后大部分極好。腫瘤基底部可見浸潤灶，歸類為預(yù)后極好的絨毛管狀腺癌前，必須完全切除病灶和徹底檢查，以精確評估基底情況和有無合并其他浸潤性腫瘤成分，小活檢標(biāo)本只能給予建議性診斷[7]。免疫組織化學(xué)CK7、CEA、CA125和P16陽性，ER、PR、Vimentin和P53陰性有助于明確診斷?；诮q毛管狀腺癌以外生性生長為主，局部浸潤有限，無脈管浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議采取較為保守的手術(shù)方式[13-14]。我們認(rèn)為采取宮頸錐切的治療方式是比較可行的。

3.5 宮頸原位腺癌和早期浸潤性腺癌的診斷 宮頸原位腺癌細(xì)胞病理學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為細(xì)胞極性紊亂，中央蜂窩狀結(jié)構(gòu)和周圍柵欄狀結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞異型、核深染，細(xì)胞排列呈條狀、片狀或菊心團(tuán)樣，可見特征性雞毛撣樣或羽毛狀（見圖e）。若細(xì)胞核深染更顯著、呈墨滴狀，核膜不規(guī)則，核仁增大或多個(gè)核仁，胞漿出現(xiàn)空泡，細(xì)胞團(tuán)塊呈三維結(jié)構(gòu)，伴腫瘤壞死性嗜伊紅物，則應(yīng)診斷為浸潤性腺癌（見圖f）。

宮頸原位腺癌組織病理學(xué)特點(diǎn)為黏膜上皮細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞異型性明顯，排列成復(fù)層或假復(fù)層。受累腺小葉體積增大、形態(tài)不規(guī)則?？梢娒黠@異型的腺上皮和正常腺上皮存在于同一個(gè)腺體結(jié)構(gòu)單位內(nèi)，二者變化突然、無移行（見圖g）。仔細(xì)閱片，腺體腔緣一定會(huì)出現(xiàn)核分裂相，大約70%病例腺體基底部可見凋亡小體[14]。若腺體呈篩狀或乳頭狀增生，形態(tài)僵硬，行程銳角凸緣，在一個(gè)大的異型腺體周圍出現(xiàn)大量融合性小腺體（見圖h），伴明顯間質(zhì)水腫及纖維組織增生性反應(yīng)，甚至間質(zhì)內(nèi)可見具有明確惡性細(xì)胞特征的單個(gè)細(xì)胞或不完整的腺體碎片，則可診斷為早期浸潤性腺癌。活檢標(biāo)本中的原位腺癌和早期浸潤性腺癌，往往是宮頸浸潤性腺癌的伴隨病變，不應(yīng)該通過小活檢標(biāo)本診斷，應(yīng)等待較大標(biāo)本或錐切標(biāo)本才能明確診斷。需要強(qiáng)調(diào)的是，對于原位腺癌和早期浸潤性腺癌的診斷，必須做到送檢標(biāo)本的完全和充分取材。

3.6 醫(yī)院相關(guān)科室緊密配合、充分交流和互相提醒對減少宮頸腺癌的漏診和誤診有重要的意義 建議設(shè)立宮頸疾病診治中心，賦予其相對獨(dú)立的行政權(quán)力。由中心相關(guān)人員統(tǒng)一協(xié)調(diào)婦科首診醫(yī)師、陰道鏡檢查醫(yī)師和病理科醫(yī)師之間的關(guān)系，定期回顧和總結(jié)，促使各方加強(qiáng)協(xié)調(diào)配合，同時(shí)做好患者的密切隨訪工作，逐步打造團(tuán)隊(duì)合作的工作文化，從而不斷提高早期確診率。

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（本文編輯：丁敏嬌）

The clinicopathological and diagnostic analystic in 49 cases cervical adenocarcinom

JIN Xinhong1, WENGKe2,WANG Shanshan3,HUANG Bifei4.
1.Department of Pathology,Dongyang Maternity and Child Care Ceners,Jinhua,322100; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,Hengdian Hospital,Jinhua,322118; 3.Department of Cervical Diagnosis Center,Dongyang Maternity and Child Care Centers,Jinhua,322100; 4.Department of Pathology,Dongyang People’s Hospital,Jinhua,322100

Objective:To investigate the clinical and pathological features of cervical adenocarcinoma and analyze the relevant factors which leading to misdiagnosis and missed diagnosis,aimed at early diagnosis and affirm the histological type.Methods:Clinical and pathological data of 49 cases of cervical adenocarcinoma patients,comprehensive combing the treatment and diagnosis process of all cases were retrespefively analyzed.Results:The cervical adenocarcinoma percentage of cervical cancer was 20.47% and 10.11% in 2011～2013 and 2005～2007.The main clinical symptoms of cervical adenocarcinoma were vaginal bleeding,fluid flow and increased vaginal discharge.Liquid-based cytology false negative rate was 28.57% (18/49).High-risk HPV positive rate was 93.88% (46/49).The first biopsy-confirmed cases were only 21 cases (46.94%).The pathologygrossly type was mainly about nodular polypoid or endophyte,but that there were 11 cases (22.45%) was cervicitis or cervical smooth performance.The mucinous adenocarcinoma was the most to see of histology.Immunohistochemical CEA,P16 and P53 were positive.Conclusion:The meyority of clinicd syrptoms of the cervical adenocarcinama was non-specific.Utilization ofliquid-based cytology,high-risk HPV testing,colposcopy,cervical cone biopsy and immunohistochemical examination and other means to effectively master a variety of diagnostic genotyping points is the key to reducing misdiagnosis and miss diagnosis.Suggested that cervical conization as a diagnostic method for the micro-deviation adenocarcinoma,fluff tubular adenocarcinoma,cervical adenocarcinoma and early invasive adenocarcinoma.

uterine cervical neoplasms; pathology; diagnosis; misdiagnosis; typing

R361

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.04.014

2014-02-19

金鑫紅（1978-），男，浙江東陽人，副主任醫(yī)師。