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      血管內(nèi)皮細胞生長因子對胃癌樹突狀細胞作用的研究進展

      2016-01-05 07:04:34鄭小華何守搞
      右江醫(yī)學(xué) 2016年4期
      關(guān)鍵詞:胃癌

      鄭小華++何守搞

      【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮細胞生長因子;樹突狀細胞;胃癌

      中圖分類號:R735.2文獻標識碼:ADOI:10.3969/j.issn.10031383.2016.04.021

      胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發(fā)生率與死亡率趨勢有所增加[1]。胃癌的發(fā)病率及死亡率嚴重威脅人類健康,因此對胃癌早期診斷及探索新的輔助療法成為科學(xué)研究的重點。樹突狀細胞(dendritic cell,DC)可通過誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或者免疫耐受對宿主免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在多種腫瘤組織高表達,可通過調(diào)節(jié)血管和淋巴管生成,促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。大量研究證明,其還具有免疫調(diào)節(jié)功能,可通過下調(diào)DC功能而促進免疫逃逸的發(fā)生[2]。為闡明VEGF與DC在胃癌中的作用機制,筆者就近年來VEGF對胃癌DC作用的相關(guān)研究進展作如下綜述。

      1DC的特性與生物學(xué)功能

      樹突狀細胞(dendritic cell,DC)起源于骨髓CD34+造血祖細胞,在各種細胞因子的作用下分化為DC前體細胞、未成熟DC、成熟DC。從骨髓來源的DC前體細胞,在各種因素的刺激下分化為未成熟的DC,它攝取、處理抗原的能力很強。未成熟DC在攝取加工抗原或接受某些刺激因素后隨之分化為成熟DC。成熟的DC能高表達表面成熟標志分子CD83及細胞表面輔助分子如人類白細胞抗原HLADR、CD80、CD86等。成熟的DC處理抗原能力較弱,其主要功能是抗原提呈作用,被認為是體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞(antigenpresenting cell,APC)。成熟的CD將抗原呈遞給初始T淋巴細胞,經(jīng)DC刺激后,初始的CD4+T細胞和CD8+T細胞分化為不同功能的特異性效應(yīng)T細胞。DC還可刺激自然免疫系統(tǒng)中的相關(guān)細胞, 例如自然殺傷細胞、巨噬細胞以及肥大細胞等[3]。DC亦可通過與B淋巴細胞相互作用或間接誘導(dǎo)CD4+ T輔助T細胞增殖分化。這些起關(guān)鍵作用的DC,激活了細胞免疫和T細胞依賴的體液免疫,在機體免疫反應(yīng)的啟動和調(diào)控中起著重要的作用[4]。

      2VEGF的蛋白結(jié)構(gòu)及其功能

      VEGF屬于VEGF家族,通常又稱為VEGFA,其家族成員還包括胎盤生長因子(placenta growth factor,PlGF)、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。VEGFA 基因是一分子量為35 kD~46 kD同型二聚體的高度糖基化的堿性蛋白,位于 6p21.3, 全長 28 kb, 編碼 VEGFA 的基因約14 kb, 由 8 個外顯子和 7 個內(nèi)含子組成。其同源受體有三種酪氨酸激酶受體,即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFA、VEGFB 和 PGF可結(jié)合VEGFR1;VEGF主要激活VEGFR2;VEGFC 和 VEGFD 激活VEGFR3。VEGF家族成員與不同的受體結(jié)合引起一系列的信號傳導(dǎo),能特異性地促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖及遷移, 刺激腫瘤血管生成,在腫瘤形成過程中起重要作用。尤其是VEGFR2通常限于血管內(nèi)皮細胞表達,并且被廣泛地認為是驅(qū)動的血管生成的主要受體[5]。VEGF及其受體的高表達與胃癌患者的病理類型、浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、血管密度(MVD)、預(yù)后差呈正相關(guān)[6]。

      3VEGF對DC功能的影響

      3.1VEGF抑制DC的成熟與分化

      大量實驗證實VEGF作為腫瘤分泌的免疫抑制因子,抑制DC的分化與成熟,影響其抗原遞呈功能。DC表面有VEGFR受體的表達,VEGF對CD34+造血干細胞向DC的分化具有強烈的抑制作用, 其可能的機制之一是由于VEGF抑制了NFκB信號通路而發(fā)揮阻礙DC的作用,進而影響細胞毒性T細胞的擴增、活化及對腫瘤細胞殺傷作用的敏感性,這一系列連鎖反應(yīng)促使免疫逃逸的發(fā)生。高度侵襲性黑色素瘤內(nèi)的DC功能障礙與轉(zhuǎn)化生長因子β1 (transforming growth factorβ1,TGFβ1)和VEGF等可溶性因子作用相關(guān),而敲除其中的某一個可溶性因子可部分恢復(fù)脾臟內(nèi)DC的功能[7]。有研究指出[8],腫瘤分泌的免疫抑制因子(IL6,TGFβ1,IL10和VEGF)可下調(diào)DC表面的共刺激的分子CD80、CD86的表達,誘導(dǎo)APC耐受性表型。腫瘤分泌的上述因子使CD的交叉呈遞能力受損,進一步抑制腫瘤特異性CD8+CTL的活化和細胞毒性的功能,機體的免疫細胞便不能識別腫瘤細胞表面的抗原,促使腫瘤細胞不斷增殖并向惡性方向發(fā)展[9]。在DC培養(yǎng)液中加入不同的VEGF和LPS(脂多糖,DC誘導(dǎo)劑),通過流式細胞技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)DC表面成熟標記分子CD80,CD83和CD86的表達水平前者顯著低于后者,提示異常表達的VEGF影響了不同表型的DC分布[10]。上述研究結(jié)果佐證了目前許多學(xué)者的觀點,他們認為宿主DC功能缺陷的主要原因是腫瘤細胞釋放的免疫抑制因子作用于DC,改變了其表面分子的表達,DC便不能正常識別腫瘤抗原及誘發(fā)機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)。總之DC的成熟及分化與腫瘤微環(huán)境的抑制或激活信號的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控緊密相關(guān),異常調(diào)節(jié)DC可能會導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。

      3.2VEGF相關(guān)信號通道對DC功能的影響

      STAT3是一種具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子雙功能的蛋白,許多研究證明STAT3不僅促進腫瘤細胞增殖,抑制腫瘤細胞凋亡,而且還調(diào)控腫瘤血管生成和誘發(fā)機體免疫耐受。STAT3過度磷酸化使DC分化成熟障礙[11]。Hong CH等[12]在砷誘導(dǎo)的皮膚癌的研究中發(fā)現(xiàn),砷誘導(dǎo)STAT3活化和角化細胞產(chǎn)生VEGF,同時DC的免疫應(yīng)答作用受到抑制,說明STAT3VEGF信號通道可能參與調(diào)控DC的成熟與分化。在低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)能增加下游產(chǎn)物VEGF基因的轉(zhuǎn)錄。Garufi A等[13]在結(jié)腸癌細胞中加入HIF1的激活阻滯劑(鋅處理劑),可下調(diào)COX2的表達及抑制其下游產(chǎn)物 PGE(2)/VEGF的產(chǎn)生,同時DC表面共刺激分子CD80和CD86表達上升,DC的免疫作用又得到恢復(fù)。提示HIF1可能介導(dǎo)COX2PGE(2)/VEGF信號軸調(diào)控DC表面分子的表達。TGFβ1可直接刺激VEGF的表達,從而促進腫瘤新生血管的生成、腫瘤的增殖和遷徙。Novitskiy SV[14]在TGFβ1受體TGFBR2缺失的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)該鼠瘤組織中DC抗原提呈作用增加了,并刺激產(chǎn)生大量的抗原特異性T細胞,而 VEGF的表達量明顯下降,說明DC功能的發(fā)揮可能受TGFβ1TGFBR2VEGF信號軸的調(diào)控。

      4VEGF與DC在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系

      胃癌的發(fā)生涉及多方面因素,包括:環(huán)境因素、宿主基因突變或缺失、腫瘤干細胞異常表達及腫瘤免疫抑制等因素相互作用的結(jié)果。正常情況下機體免疫系統(tǒng)可以殺死衰老和腫瘤細胞,其中DC能識別腫瘤細胞表面抗原并將之呈遞給T細胞,從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生,但腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在許多抑制免疫的因素。諸如VEGF基因的過度表達就是其中的因素之一。VEGF和DC在胃癌發(fā)病的分子機制是目前研究熱點之一。多數(shù)學(xué)者認為,一方面VEGF促進腫瘤血管形成進而為腫瘤細胞增殖、侵襲提供營養(yǎng);另一方面VEGF通過影響DC的成熟與分化而抑制機體免疫應(yīng)答。楊峰等人[15]研究147例胃癌患者發(fā)現(xiàn),VEGF在胃癌組織的表達明顯高于癌旁組織,而胃癌組織中DC的浸潤密度低于癌旁組織,兩者呈現(xiàn)負相關(guān)。胃癌侵襲深度、TNM分期與VEGF的高表達呈正相關(guān),但與DC表面分子S100表達量呈負相關(guān)[16]。與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的M2型巨噬細胞高表達VEGF,而DC表面的CD80,CD86 分子呈低表達[17]。Wang Z等[18]發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后患者血清中細胞因子IL6、IL10和VEGF的表達水平較術(shù)前明顯降低;同時術(shù)后患者外周血中免疫細胞如DC、CD4+、NK細胞比例升高。Shi Y等[19]構(gòu)建缺乏免疫功能的小鼠胃癌細胞(MFC)模型,在該研究中發(fā)現(xiàn)MFC細胞的上清液可抑制LPS誘導(dǎo)的DC的成熟和交叉呈遞作用,敲除VEGF基因表達的子代MFC細胞其免疫功能得到恢復(fù),大大削弱了小鼠MFC細胞的致瘤性,小鼠的生存性也得到了顯著的改善。上述研究結(jié)果提示腫瘤微環(huán)境內(nèi)高濃度VEGF的表達可通過抑制DC的成熟、分化,使機體免疫反應(yīng)不能正常進行。而腫瘤微環(huán)境改變后機體免疫功能的恢復(fù)可能是通過VEGF等免疫抑制因子表達下調(diào),成熟DC誘發(fā)一系列新的免疫反應(yīng)而實現(xiàn)的。總之,VEGF對DC的調(diào)控作用與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),兩者在胃癌治療上的應(yīng)用有很好的前景。

      5VEGF的靶向治療及DC疫苗在胃癌治療的應(yīng)用前景

      目前單克隆抗體、酪氨酸激酶、VEGF 捕捉物以及重組人血管內(nèi)皮抑制素等已成為抗腫瘤血管生成的主要藥物。這些藥物在臨床治療中取得一定成效,但也出現(xiàn)不良反應(yīng)及某些強效的VEGF抑制劑可能會增加腫瘤缺氧,影響抗腫瘤免疫力的發(fā)揮[20]。為解決這些問題,開發(fā)新的藥物,合理有效地搭配其他治療方案是我們急需解決的問題。國外學(xué)者也在積極探索新型抗腫瘤血管生成藥。Wang W 等[21]報道的新型的索拉非尼衍生物(DCT015)被認為是治療胃癌的一種很有前途的抗癌藥物,它可下調(diào)VEGF誘導(dǎo)VEGFR2磷酸化及降低下游關(guān)鍵蛋白的磷酸化,進而抑制胃癌細胞增殖、促進凋亡、抑制內(nèi)皮細胞的遷移和血管形成。Du Four S等[22]對阿西替尼在小鼠黑色素瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)其處理后瘤塊表面積縮小,小鼠脾內(nèi)T細胞顯著增加,特別是增加CD8+細胞的數(shù)量及DC成熟標記物CD80 的表達,這說明阿西替尼既有抗腫瘤血管生成,又有調(diào)節(jié)免疫的作用。研發(fā)此類新型藥物將在胃癌治療中發(fā)揮更好的作用。近年來,DC疫苗與傳統(tǒng)方法聯(lián)合應(yīng)用是一種新的治療方法。DC和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytokineinducedkiller,CIK)構(gòu)成的免疫治療方案在胃癌術(shù)后患者的治療中取得了療效,其機制是DC分泌IL2、IL12、IFRγ等細胞因子,促進CIK增殖,顯著提高CIK細胞的殺瘤活性[23]。使用該療法后的胃癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均升高[24]。該療法聯(lián)合常規(guī)化療有抗腫瘤血管生成,抑制腫瘤增殖信號通道,且與化療藥物起到療效協(xié)同作用,減少耐藥的發(fā)生[25]。另外選擇特異的抗原負載DC以誘導(dǎo)機體免疫抗腫瘤效應(yīng)是當前研究的熱點。Li C等[26]制成能與腫瘤細胞融合的同種異體DC疫苗聯(lián)合細胞因子的療法可誘導(dǎo)抗原特異性細胞毒淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)生成和增強胃癌免疫治療功效。Lin等[27]基于黑色素瘤抗原基因3(melanoma antigenencoding gene3, MAGE3)在胃癌中高表達,構(gòu)建攜帶AGEA3基因的慢病毒載體(LVS),轉(zhuǎn)導(dǎo)DC后穩(wěn)定表達MAGEA3和較高表達CD80、CD86和HLADR細胞的比例,同時誘導(dǎo)CTL,結(jié)果提示用抗原轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC可獲得特異性抗腫瘤反應(yīng),這種方法將在胃癌治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有著巨大的潛力??傊剿骱脱邪l(fā)抗腫瘤血管生成的新藥物、特異的DC疫苗及合理的治療方案,對提高療效,減少藥物不良反應(yīng),提高患者的生存期有很大的價值。

      6總結(jié)與展望

      腫瘤微環(huán)境通過分泌VEGF等免疫抑制因子來抑制DC的活性,從而介導(dǎo)腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生,但其具體分子調(diào)控機制期待深入研究。研究者們在以VEGF為靶點的抗腫瘤血管生成和DC 疫苗為基礎(chǔ)的抗腫瘤免疫治療方面進行了大量探索,也在胃癌治療中取得一定成果。但對晚期胃癌治療效果仍未取得突破性進展,新的治療策略需綜合考慮患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細胞生物學(xué)特性,化療、分子靶向藥物及多靶向藥物聯(lián)合治療起到相輔相成作用,這種醫(yī)治策略將會成為一種新的趨向。

      參考文獻

      [1]Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.Annual report on status of cancer in China, 2011[J].Chin J Cancer Res,2015,27(1):212.

      [2]Hargadon KM,Bishop JD,Brandt JP,et al.Melanomaderived factors alter the maturation and activation of differentiated tissueresident dendritic cells[J].Immunol Cell Biol,2016,94(1):2438.

      [3]Steinman RM.Decisions about dendritic cells:past,present,and future[J].Annu Rev Immunol,2012(30):122.

      [4]Chow A,Brown BD,Merad M.Studying the mononuclear phagocyte system in the molecular age[J].Nat Rev Immunol,2011,11(11):788798.

      [5]Clarke JM,Hurwitz HI.Targeted inhibition of VEGF receptor 2:an update on ramucirumab[J].Expert Opin Biol Ther,2013,13(8):11871196.

      [6]Zhan H,Liang H,Liu X,et al.Expression of Rac1,HIF1α,and VEGF in gastric carcinoma:correlation with angiogenesis and prognosis[J].Onkologie,2013,36(3):102107.

      [7]Hargadon KM.The extent to which melanoma alters tissueresident dendritic cell function correlates with tumorigenicity[J].Oncoimmunology, 2015,5(1):e1069462.

      [8]Zou W·Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance[J].Nat Rev Cancer,2005,5(4):263274.

      [9]Harimoto H,Shimizu M,Nakagawa Y,et al.Inactivation of tumorspecific CD8+ CTLs by tumorinfiltrating tolerogenic dendritic cells[J].Immunol Cell Biol, 2013,91(9):545555.

      [10]Wang J,Tao YM,Cheng XY,et al.Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell activity in hypertensive disorders of pregnancy[J].Mol Med Rep,2015,12(3):37813786.

      [11]董宗明.STAT3磷酸化抑制人單核細胞來源的樹突狀細胞成熟機制的初步研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),2014.

      [12]Hong CH,Lee CH,Chen GS,et al.STAT3dependent VEGF production from keratinocytes abrogates dendritic cell activation and migration by arsenic:a plausible regional mechanism of immunosuppression in arsenical cancers[J].Oncotarget,2015,227(5):96103.

      [13]Garufi A,Pistritto G,Ceci C,et al.Targeting COX2/PGE(2) pathway in HIPK2 knockdown cancer cells:impact on dendritic cell maturation[J].PLoS One,2012,7(11):e48342.

      [14]Novitskiy SV,Pickup MW,Chytil A,et al.Deletion of TGFβ signaling in myeloid cells enhances their antitumorigenic properties[J].J Leukoc Biol, 2012,92(3):641651.

      [15]楊峰,李愛梅,景德懷,等.VEGF的表達與胃癌組織內(nèi)DCs的浸潤密度的相關(guān)性分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,22(1):14,8.

      [16]Tian WY,Chen WC,Li R,et al.Markers CD40,VEGF, AKT,PI3K,and S100 correlate with tumor stage in gastric cancer[J].Onkologie,2013,36(12):2631.

      [17]Yamaguchi T,F(xiàn)ushida S,Yamamoto Y,et al.Tumorassociated macrophages of the M2 phenotype contribute to progression in gastric cancer with peritoneal dissemination[J].Gastric Cancer,2015,30(1):114.

      [18]Wang Z,Si X, Xu A,et al.Activation of STAT3 in human gastric cancer cells via interleukin (IL)6type cytokine signaling correlates with clinical implications[J].PLoS One,2013,8(10):e75788.

      [19]Shi Y,Yu P,Zeng D,et al.Suppression of vascular endothelial growth factor abrogates the immunosuppressive capability of murinegastric cancer cells and elicits antitumor immunity[J].FEBS J,2014,281(17):38823893.

      [20]Hato T,Zhu AX,Duda DG.Rationally combining antiVEGF therapy with checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma[J].Immunotherapy,2016,8(3):299313.

      [21]Wang W,Wang H,Ni Y,et al.DCT015,a new sorafenib derivate,inhibits tumor growth and angiogenesis in gastric cancer models[J].Tumour Biol,2016,Jan 15.[Epub ahead of print].

      [22]Du Four S,Maenhout SK,De Pierre K,et al.Axitinib increases the infiltration of immune cells and reduces the suppressive capacity of monocytic MDSCs in an intracranial mouse melanoma model[J].Oncoimmunology,2015,4(4):e998107.

      [23]王文韜,馮勇.腹腔鏡與開腹結(jié)腸癌完整結(jié)腸系膜切除術(shù)比較Meta分析[J].中國實用外科雜志,2015,35(1):7985,103.

      [24]劉曉玲,董猛,郭紅月,等.樹突狀細胞聯(lián)合共培養(yǎng)細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療晚期胃癌臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2016,22(2):124127.

      [25]周子儀.DCCIK免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療對晚期胃癌患者血清學(xué)及外周血免疫功能指標的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,21(7):981983,987.

      [26]Li C,Liang S,Zhang C,et al.Allogenic dendritic cell and tumor cell fused vaccine for targeted imaging and enhanced immunotherapeutic efficacy of gastric cancer[J].Biomaterials, 2015(54):177187.

      [27]Lin L,Wei J,Chen Y,et al.Induction of antigenspecific immune responses by dendritic cells transduced with a recombinant lentiviralvector encoding MAGEA3 gene[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(2):281289.

      (收稿日期:2016-06-19修回日期:2016-08-09)

      (編輯:梁明佩)

      鄭小華 何守搞

      【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮細胞生長因子;樹突狀細胞;胃癌

      中圖分類號:R735.2文獻標識碼:ADOI:10.3969/j.issn.10031383.2016.04.021

      胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發(fā)生率與死亡率趨勢有所增加[1]。胃癌的發(fā)病率及死亡率嚴重威脅人類健康,因此對胃癌早期診斷及探索新的輔助療法成為科學(xué)研究的重點。樹突狀細胞(dendritic cell,DC)可通過誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或者免疫耐受對宿主免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在多種腫瘤組織高表達,可通過調(diào)節(jié)血管和淋巴管生成,促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。大量研究證明,其還具有免疫調(diào)節(jié)功能,可通過下調(diào)DC功能而促進免疫逃逸的發(fā)生[2]。為闡明VEGF與DC在胃癌中的作用機制,筆者就近年來VEGF對胃癌DC作用的相關(guān)研究進展作如下綜述。

      1DC的特性與生物學(xué)功能

      樹突狀細胞(dendritic cell,DC)起源于骨髓CD34+造血祖細胞,在各種細胞因子的作用下分化為DC前體細胞、未成熟DC、成熟DC。從骨髓來源的DC前體細胞,在各種因素的刺激下分化為未成熟的DC,它攝取、處理抗原的能力很強。未成熟DC在攝取加工抗原或接受某些刺激因素后隨之分化為成熟DC。成熟的DC能高表達表面成熟標志分子CD83及細胞表面輔助分子如人類白細胞抗原HLADR、CD80、CD86等。成熟的DC處理抗原能力較弱,其主要功能是抗原提呈作用,被認為是體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞(antigenpresenting cell,APC)。成熟的CD將抗原呈遞給初始T淋巴細胞,經(jīng)DC刺激后,初始的CD4+T細胞和CD8+T細胞分化為不同功能的特異性效應(yīng)T細胞。DC還可刺激自然免疫系統(tǒng)中的相關(guān)細胞, 例如自然殺傷細胞、巨噬細胞以及肥大細胞等[3]。DC亦可通過與B淋巴細胞相互作用或間接誘導(dǎo)CD4+ T輔助T細胞增殖分化。這些起關(guān)鍵作用的DC,激活了細胞免疫和T細胞依賴的體液免疫,在機體免疫反應(yīng)的啟動和調(diào)控中起著重要的作用[4]。

      2VEGF的蛋白結(jié)構(gòu)及其功能

      VEGF屬于VEGF家族,通常又稱為VEGFA,其家族成員還包括胎盤生長因子(placenta growth factor,PlGF)、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。VEGFA 基因是一分子量為35 kD~46 kD同型二聚體的高度糖基化的堿性蛋白,位于 6p21.3, 全長 28 kb, 編碼 VEGFA 的基因約14 kb, 由 8 個外顯子和 7 個內(nèi)含子組成。其同源受體有三種酪氨酸激酶受體,即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFA、VEGFB 和 PGF可結(jié)合VEGFR1;VEGF主要激活VEGFR2;VEGFC 和 VEGFD 激活VEGFR3。VEGF家族成員與不同的受體結(jié)合引起一系列的信號傳導(dǎo),能特異性地促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖及遷移, 刺激腫瘤血管生成,在腫瘤形成過程中起重要作用。尤其是VEGFR2通常限于血管內(nèi)皮細胞表達,并且被廣泛地認為是驅(qū)動的血管生成的主要受體[5]。VEGF及其受體的高表達與胃癌患者的病理類型、浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、血管密度(MVD)、預(yù)后差呈正相關(guān)[6]。

      3VEGF對DC功能的影響

      3.1VEGF抑制DC的成熟與分化

      大量實驗證實VEGF作為腫瘤分泌的免疫抑制因子,抑制DC的分化與成熟,影響其抗原遞呈功能。DC表面有VEGFR受體的表達,VEGF對CD34+造血干細胞向DC的分化具有強烈的抑制作用, 其可能的機制之一是由于VEGF抑制了NFκB信號通路而發(fā)揮阻礙DC的作用,進而影響細胞毒性T細胞的擴增、活化及對腫瘤細胞殺傷作用的敏感性,這一系列連鎖反應(yīng)促使免疫逃逸的發(fā)生。高度侵襲性黑色素瘤內(nèi)的DC功能障礙與轉(zhuǎn)化生長因子β1 (transforming growth factorβ1,TGFβ1)和VEGF等可溶性因子作用相關(guān),而敲除其中的某一個可溶性因子可部分恢復(fù)脾臟內(nèi)DC的功能[7]。有研究指出[8],腫瘤分泌的免疫抑制因子(IL6,TGFβ1,IL10和VEGF)可下調(diào)DC表面的共刺激的分子CD80、CD86的表達,誘導(dǎo)APC耐受性表型。腫瘤分泌的上述因子使CD的交叉呈遞能力受損,進一步抑制腫瘤特異性CD8+CTL的活化和細胞毒性的功能,機體的免疫細胞便不能識別腫瘤細胞表面的抗原,促使腫瘤細胞不斷增殖并向惡性方向發(fā)展[9]。在DC培養(yǎng)液中加入不同的VEGF和LPS(脂多糖,DC誘導(dǎo)劑),通過流式細胞技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)DC表面成熟標記分子CD80,CD83和CD86的表達水平前者顯著低于后者,提示異常表達的VEGF影響了不同表型的DC分布[10]。上述研究結(jié)果佐證了目前許多學(xué)者的觀點,他們認為宿主DC功能缺陷的主要原因是腫瘤細胞釋放的免疫抑制因子作用于DC,改變了其表面分子的表達,DC便不能正常識別腫瘤抗原及誘發(fā)機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)。總之DC的成熟及分化與腫瘤微環(huán)境的抑制或激活信號的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控緊密相關(guān),異常調(diào)節(jié)DC可能會導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。

      3.2VEGF相關(guān)信號通道對DC功能的影響

      STAT3是一種具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子雙功能的蛋白,許多研究證明STAT3不僅促進腫瘤細胞增殖,抑制腫瘤細胞凋亡,而且還調(diào)控腫瘤血管生成和誘發(fā)機體免疫耐受。STAT3過度磷酸化使DC分化成熟障礙[11]。Hong CH等[12]在砷誘導(dǎo)的皮膚癌的研究中發(fā)現(xiàn),砷誘導(dǎo)STAT3活化和角化細胞產(chǎn)生VEGF,同時DC的免疫應(yīng)答作用受到抑制,說明STAT3VEGF信號通道可能參與調(diào)控DC的成熟與分化。在低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)能增加下游產(chǎn)物VEGF基因的轉(zhuǎn)錄。Garufi A等[13]在結(jié)腸癌細胞中加入HIF1的激活阻滯劑(鋅處理劑),可下調(diào)COX2的表達及抑制其下游產(chǎn)物 PGE(2)/VEGF的產(chǎn)生,同時DC表面共刺激分子CD80和CD86表達上升,DC的免疫作用又得到恢復(fù)。提示HIF1可能介導(dǎo)COX2PGE(2)/VEGF信號軸調(diào)控DC表面分子的表達。TGFβ1可直接刺激VEGF的表達,從而促進腫瘤新生血管的生成、腫瘤的增殖和遷徙。Novitskiy SV[14]在TGFβ1受體TGFBR2缺失的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)該鼠瘤組織中DC抗原提呈作用增加了,并刺激產(chǎn)生大量的抗原特異性T細胞,而 VEGF的表達量明顯下降,說明DC功能的發(fā)揮可能受TGFβ1TGFBR2VEGF信號軸的調(diào)控。

      4VEGF與DC在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系

      胃癌的發(fā)生涉及多方面因素,包括:環(huán)境因素、宿主基因突變或缺失、腫瘤干細胞異常表達及腫瘤免疫抑制等因素相互作用的結(jié)果。正常情況下機體免疫系統(tǒng)可以殺死衰老和腫瘤細胞,其中DC能識別腫瘤細胞表面抗原并將之呈遞給T細胞,從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生,但腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在許多抑制免疫的因素。諸如VEGF基因的過度表達就是其中的因素之一。VEGF和DC在胃癌發(fā)病的分子機制是目前研究熱點之一。多數(shù)學(xué)者認為,一方面VEGF促進腫瘤血管形成進而為腫瘤細胞增殖、侵襲提供營養(yǎng);另一方面VEGF通過影響DC的成熟與分化而抑制機體免疫應(yīng)答。楊峰等人[15]研究147例胃癌患者發(fā)現(xiàn),VEGF在胃癌組織的表達明顯高于癌旁組織,而胃癌組織中DC的浸潤密度低于癌旁組織,兩者呈現(xiàn)負相關(guān)。胃癌侵襲深度、TNM分期與VEGF的高表達呈正相關(guān),但與DC表面分子S100表達量呈負相關(guān)[16]。與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的M2型巨噬細胞高表達VEGF,而DC表面的CD80,CD86 分子呈低表達[17]。Wang Z等[18]發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后患者血清中細胞因子IL6、IL10和VEGF的表達水平較術(shù)前明顯降低;同時術(shù)后患者外周血中免疫細胞如DC、CD4+、NK細胞比例升高。Shi Y等[19]構(gòu)建缺乏免疫功能的小鼠胃癌細胞(MFC)模型,在該研究中發(fā)現(xiàn)MFC細胞的上清液可抑制LPS誘導(dǎo)的DC的成熟和交叉呈遞作用,敲除VEGF基因表達的子代MFC細胞其免疫功能得到恢復(fù),大大削弱了小鼠MFC細胞的致瘤性,小鼠的生存性也得到了顯著的改善。上述研究結(jié)果提示腫瘤微環(huán)境內(nèi)高濃度VEGF的表達可通過抑制DC的成熟、分化,使機體免疫反應(yīng)不能正常進行。而腫瘤微環(huán)境改變后機體免疫功能的恢復(fù)可能是通過VEGF等免疫抑制因子表達下調(diào),成熟DC誘發(fā)一系列新的免疫反應(yīng)而實現(xiàn)的??傊琕EGF對DC的調(diào)控作用與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),兩者在胃癌治療上的應(yīng)用有很好的前景。

      5VEGF的靶向治療及DC疫苗在胃癌治療的應(yīng)用前景

      目前單克隆抗體、酪氨酸激酶、VEGF 捕捉物以及重組人血管內(nèi)皮抑制素等已成為抗腫瘤血管生成的主要藥物。這些藥物在臨床治療中取得一定成效,但也出現(xiàn)不良反應(yīng)及某些強效的VEGF抑制劑可能會增加腫瘤缺氧,影響抗腫瘤免疫力的發(fā)揮[20]。為解決這些問題,開發(fā)新的藥物,合理有效地搭配其他治療方案是我們急需解決的問題。國外學(xué)者也在積極探索新型抗腫瘤血管生成藥。Wang W 等[21]報道的新型的索拉非尼衍生物(DCT015)被認為是治療胃癌的一種很有前途的抗癌藥物,它可下調(diào)VEGF誘導(dǎo)VEGFR2磷酸化及降低下游關(guān)鍵蛋白的磷酸化,進而抑制胃癌細胞增殖、促進凋亡、抑制內(nèi)皮細胞的遷移和血管形成。Du Four S等[22]對阿西替尼在小鼠黑色素瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)其處理后瘤塊表面積縮小,小鼠脾內(nèi)T細胞顯著增加,特別是增加CD8+細胞的數(shù)量及DC成熟標記物CD80 的表達,這說明阿西替尼既有抗腫瘤血管生成,又有調(diào)節(jié)免疫的作用。研發(fā)此類新型藥物將在胃癌治療中發(fā)揮更好的作用。近年來,DC疫苗與傳統(tǒng)方法聯(lián)合應(yīng)用是一種新的治療方法。DC和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytokineinducedkiller,CIK)構(gòu)成的免疫治療方案在胃癌術(shù)后患者的治療中取得了療效,其機制是DC分泌IL2、IL12、IFRγ等細胞因子,促進CIK增殖,顯著提高CIK細胞的殺瘤活性[23]。使用該療法后的胃癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均升高[24]。該療法聯(lián)合常規(guī)化療有抗腫瘤血管生成,抑制腫瘤增殖信號通道,且與化療藥物起到療效協(xié)同作用,減少耐藥的發(fā)生[25]。另外選擇特異的抗原負載DC以誘導(dǎo)機體免疫抗腫瘤效應(yīng)是當前研究的熱點。Li C等[26]制成能與腫瘤細胞融合的同種異體DC疫苗聯(lián)合細胞因子的療法可誘導(dǎo)抗原特異性細胞毒淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)生成和增強胃癌免疫治療功效。Lin等[27]基于黑色素瘤抗原基因3(melanoma antigenencoding gene3, MAGE3)在胃癌中高表達,構(gòu)建攜帶AGEA3基因的慢病毒載體(LVS),轉(zhuǎn)導(dǎo)DC后穩(wěn)定表達MAGEA3和較高表達CD80、CD86和HLADR細胞的比例,同時誘導(dǎo)CTL,結(jié)果提示用抗原轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC可獲得特異性抗腫瘤反應(yīng),這種方法將在胃癌治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有著巨大的潛力??傊剿骱脱邪l(fā)抗腫瘤血管生成的新藥物、特異的DC疫苗及合理的治療方案,對提高療效,減少藥物不良反應(yīng),提高患者的生存期有很大的價值。

      6總結(jié)與展望

      腫瘤微環(huán)境通過分泌VEGF等免疫抑制因子來抑制DC的活性,從而介導(dǎo)腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生,但其具體分子調(diào)控機制期待深入研究。研究者們在以VEGF為靶點的抗腫瘤血管生成和DC 疫苗為基礎(chǔ)的抗腫瘤免疫治療方面進行了大量探索,也在胃癌治療中取得一定成果。但對晚期胃癌治療效果仍未取得突破性進展,新的治療策略需綜合考慮患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細胞生物學(xué)特性,化療、分子靶向藥物及多靶向藥物聯(lián)合治療起到相輔相成作用,這種醫(yī)治策略將會成為一種新的趨向。

      參考文獻

      [1]Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.Annual report on status of cancer in China, 2011[J].Chin J Cancer Res,2015,27(1):212.

      [2]Hargadon KM,Bishop JD,Brandt JP,et al.Melanomaderived factors alter the maturation and activation of differentiated tissueresident dendritic cells[J].Immunol Cell Biol,2016,94(1):2438.

      [3]Steinman RM.Decisions about dendritic cells:past,present,and future[J].Annu Rev Immunol,2012(30):122.

      [4]Chow A,Brown BD,Merad M.Studying the mononuclear phagocyte system in the molecular age[J].Nat Rev Immunol,2011,11(11):788798.

      [5]Clarke JM,Hurwitz HI.Targeted inhibition of VEGF receptor 2:an update on ramucirumab[J].Expert Opin Biol Ther,2013,13(8):11871196.

      [6]Zhan H,Liang H,Liu X,et al.Expression of Rac1,HIF1α,and VEGF in gastric carcinoma:correlation with angiogenesis and prognosis[J].Onkologie,2013,36(3):102107.

      [7]Hargadon KM.The extent to which melanoma alters tissueresident dendritic cell function correlates with tumorigenicity[J].Oncoimmunology, 2015,5(1):e1069462.

      [8]Zou W·Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance[J].Nat Rev Cancer,2005,5(4):263274.

      [9]Harimoto H,Shimizu M,Nakagawa Y,et al.Inactivation of tumorspecific CD8+ CTLs by tumorinfiltrating tolerogenic dendritic cells[J].Immunol Cell Biol, 2013,91(9):545555.

      [10]Wang J,Tao YM,Cheng XY,et al.Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell activity in hypertensive disorders of pregnancy[J].Mol Med Rep,2015,12(3):37813786.

      [11]董宗明.STAT3磷酸化抑制人單核細胞來源的樹突狀細胞成熟機制的初步研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),2014.

      [12]Hong CH,Lee CH,Chen GS,et al.STAT3dependent VEGF production from keratinocytes abrogates dendritic cell activation and migration by arsenic:a plausible regional mechanism of immunosuppression in arsenical cancers[J].Oncotarget,2015,227(5):96103.

      [13]Garufi A,Pistritto G,Ceci C,et al.Targeting COX2/PGE(2) pathway in HIPK2 knockdown cancer cells:impact on dendritic cell maturation[J].PLoS One,2012,7(11):e48342.

      [14]Novitskiy SV,Pickup MW,Chytil A,et al.Deletion of TGFβ signaling in myeloid cells enhances their antitumorigenic properties[J].J Leukoc Biol, 2012,92(3):641651.

      [15]楊峰,李愛梅,景德懷,等.VEGF的表達與胃癌組織內(nèi)DCs的浸潤密度的相關(guān)性分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,22(1):14,8.

      [16]Tian WY,Chen WC,Li R,et al.Markers CD40,VEGF, AKT,PI3K,and S100 correlate with tumor stage in gastric cancer[J].Onkologie,2013,36(12):2631.

      [17]Yamaguchi T,F(xiàn)ushida S,Yamamoto Y,et al.Tumorassociated macrophages of the M2 phenotype contribute to progression in gastric cancer with peritoneal dissemination[J].Gastric Cancer,2015,30(1):114.

      [18]Wang Z,Si X, Xu A,et al.Activation of STAT3 in human gastric cancer cells via interleukin (IL)6type cytokine signaling correlates with clinical implications[J].PLoS One,2013,8(10):e75788.

      [19]Shi Y,Yu P,Zeng D,et al.Suppression of vascular endothelial growth factor abrogates the immunosuppressive capability of murinegastric cancer cells and elicits antitumor immunity[J].FEBS J,2014,281(17):38823893.

      [20]Hato T,Zhu AX,Duda DG.Rationally combining antiVEGF therapy with checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma[J].Immunotherapy,2016,8(3):299313.

      [21]Wang W,Wang H,Ni Y,et al.DCT015,a new sorafenib derivate,inhibits tumor growth and angiogenesis in gastric cancer models[J].Tumour Biol,2016,Jan 15.[Epub ahead of print].

      [22]Du Four S,Maenhout SK,De Pierre K,et al.Axitinib increases the infiltration of immune cells and reduces the suppressive capacity of monocytic MDSCs in an intracranial mouse melanoma model[J].Oncoimmunology,2015,4(4):e998107.

      [23]王文韜,馮勇.腹腔鏡與開腹結(jié)腸癌完整結(jié)腸系膜切除術(shù)比較Meta分析[J].中國實用外科雜志,2015,35(1):7985,103.

      [24]劉曉玲,董猛,郭紅月,等.樹突狀細胞聯(lián)合共培養(yǎng)細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療晚期胃癌臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2016,22(2):124127.

      [25]周子儀.DCCIK免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療對晚期胃癌患者血清學(xué)及外周血免疫功能指標的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,21(7):981983,987.

      [26]Li C,Liang S,Zhang C,et al.Allogenic dendritic cell and tumor cell fused vaccine for targeted imaging and enhanced immunotherapeutic efficacy of gastric cancer[J].Biomaterials, 2015(54):177187.

      [27]Lin L,Wei J,Chen Y,et al.Induction of antigenspecific immune responses by dendritic cells transduced with a recombinant lentiviralvector encoding MAGEA3 gene[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(2):281289.

      (收稿日期:2016-06-19修回日期:2016-08-09)

      (編輯:梁明佩)

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